סמנים אבחוניים ופרוגנוסטיים שימושיים באירועי אוטם שריר הלב, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 למעלה מ-30 שנה אני לומד את היתרון של סמנים שונים לאבחן מאושפזים עם
אירועי לב, ונראה שלא מיציתי עדיין את קצה-קצהו של התיאבון להכניס סמנים חדשים
לשגרה הרפואית, על מנת לזהות את אחד התרחישים הקטלניים ביותר המקצרים את חיינו.

החל משנות ה-50 של המאה הקודמת סמנים של פגיעה בשריר הלב (להלן AMI) נמצאים בשימוש, והיו אלה
Karmen וחב' שהיו הראשונים לדווח
על העלייה בפעילות האנזים aspartate transaminase (הידוע גם כ-AST וכן כ-sGOT) כמדד לבבי כבר בשנת 1955 ב-Journal of
Clinical Investigation.

אך עד מהרה התברר ש-AST הוא בעל יתרון מוגבל לזיהוי AMI שכן הוא חסר ספציפיות
לביטוי נזק לשריר הלב, וחשיבותו בולטת יותר בזיהוי נזק לכבד (Ledenson ב-Clinical
Chimica Acta משנת 2007). בשנים שלאחר מכן, הוגדר האיזופורם CPK-MB כסמן יותר רגיש ויותר
ספציפי לנזק לשריר הלב, וגם האנזים LDH או לקטיק דהידרוגנאזה תואר כסמן לנזק לבבי- ובמיוחד היחס בין
האיזופורמים LDH1/LDH2 המהווים שניים מחמשת האיזופורמים של LDH. 

 יחד עם זאת הספציפיות של אנזימים אלה המשיכה להיות בעייתית, בייחוד
לגבי מטופלים עם מחלות או נזק בשריר או בכבד.

גם האיזופורם CPK-MB שממוקם באופן בלעדי בשריר הלב, ושימש מעל 30 שנה כסמן המקובל
בשגרת המעבדות כסמן לפגיעה בשריר הלב (כאשר רמתו עלתה על 5% מכלל רמת CPK בנסיוב), איבד בשנים
האחרונות מהפופולריות שלו, עד כדי כך שהמרכז הרפואי Mayo Clinic במינסוטה הנחשב בעיני
רבים כמרכז הרפואי הבכיר בעולם, הודיע שהחל מינואר 2016 מפסיקים שם לבצע מדידות CPK-MB בנסיוב, ועוברים באופן
גורף לבצע בדיקות טרופונין כמדד להתקף לב.

אכן, הקרדיולוג הגרמני Hugo Katus מהיידלברג, פרסם בשנת 1989 ב-Journal of
Molecular Cellular Cardiology את מאמרו המכונן על טרופונין לבבי (cTns), וב-30 השנים שחלפו מאז
הפך טרופונין לסמן החובה המועדף על ידי כל המרכזים הרפואיים בעולם להתקף-לב, הן
בשל הרגישות הרבה של בדיקה זו והן בגלל הספציפיות הגבוהה של סמן זה (מסמך קונצנזוס
שהתפרסם בשנת 2000 ב-European Heart Journal).

 סמנים לנמק בשריר הלב:

א) טרופונינים –
חלבונים אלה חיוניים לאינטראקציה בין actin ו-myosin, וכן לרגולציה של פעילות התכווצות ציטופלזמטית, בתגובה לסידן
ציטוזולי ולפוספורילציה של חלבונים. הקומפלקס של טרופונין, ממוקם לאורך
הטרופומיוזין על הפילמנט של actin.

קיימים 2 איזופורמים של טרופונין לבביים, cTnI ו-cTnT, בעוד שטרופונין C מבוטא גם בשריר השלד כך
שהוא אינו מתאים לאבחון של AMI (על פי Sacks ב-Vascular Medicin משנת 1999). 
ההגדרה הבינלאומית השלישית של אוטם שריר-לב, דורשת גילוי של עלייה משמעותית וגם
ירידה ברמת cTn בנסיוב עם לפחות ערך אחד מעל האחוזון ה-99 של סף הנורמה העליון,
ויתרה מכך, רמת cTn צריכה להימדד עם מקדם שונות (coeffience of
variation) של פחות מ-10% (על פי Morrow וחב' ב-Clinical
Chemistry משנת 2007).
בשנים האחרונות פותחה ערכת בדיקה של טרופונין ברגישות גבוהה (hs-cTn), ששיפרה את זיהוי הנזק
לשריר הלב, עם רמות חריגות של cTn, המתגלות במהלך 24 שעות מהתקף הלב (Apple ו-Collinson ב-Clinical Chemistry משנת 2012, Conrad ו-Jarolin ב-Clinical
Laboratory Medicine משנת 2014, ו-Chenevier-Gobeaux וחב' ב-Archives of Cardiovascular Disease משנת 2015). 

 למרות שרמות מוגברות של טרופונין משקפות נזק לשריר הלב, הבסיס
המנגנוני של תצפית זו אינו ברור. בנוסף ל-AMI ספונטני המלווה חסימה של העורקים הכליליים, או התנתקות ותסחיף של plaque טרשתי, AMI יכול להיות שניוני
לאיסכמיה הנובעת מדרישה מוגברת לחמצן או לאספקה מופחתת של חמצן, לתסחיף
כלילי, עֲווִית או פִּרְכּוּס של עורק כלילי,
לפגיעה בקצב הלב או ליתר לחץ-דם. 

כתוצאה מכך, רמות טרופונין עלולות להיות לא מווסתות במחלה כלילית או גם במפגע לא
לבבי (Manikkan ב- Journal of the Endocrinology
Society משנת 2018, ו-Stacy וחב' ב-Annals
of Internal Medicine משנת 2014).
אכן, רמת טרופונין מוגברת בנבדקים עם אי-ספיקת כליות ללא תסמינים של תסמונת כלילית
חריפה (להלן ACS), למרות שהם מצויים בסיכון מוגבר לאנומליות
לבביות.
מחקר אחר הראה ש-50% מהנבדקים עם כשל כלייתי עם רמות מוגברות של טרופונין, לא סבלו
מהיצרות של העורקים הכליליים המגבילה זרימת דם בהם בבדיקה אנגיוגרפית, זאת למרות
מוגברוּת ברמת טרופונין (Gupta ו-Alagona ב-American
Journal of Medicine משנת 2008).   

 רמה גבוהה של cTn יעילה למטרות אבחוניות
והיא אף סמן פרוגנוסטי בלתי-תלוי כפי שמשתמע ממספר מחקרם ומטה-אנליזות (Mueller וחב' ב-Circulation
Journal משנת 2013, ו-Das וחב' ב-Journal of Indian College of cardiology משנת 2017). 

רמת טרופונין יכולה לסייע בהחלטות קליניות על סוג הטיפול הדחוף במקרי אוטם שריר
הלב (Tan וב' ב-Canadian
Journal of Cardiology משנת 2016).

 ב) מיוגלובין – זהו
חלבון קטן בעל משקל מולקולרי של 17,000 דלטון הממוקם בציטופלזמה של תאי שריר,
הנחשב לסמן רגיש ביותר להתקפי לב, בעיקר בשל העובדה שבגלל היותו חלבון קטן, הוא
מופרש מהר יחסית מתאי שריר הלב הפגועים. 

אך הסיבה להפסקת השימוש במיוגלובין כמדד להתקף לב, נעוצה בספציפיות הנמוכה של מדד
זה, שכן הוא מופיע גם בשרירי השלד, וכל נזק לשרירים אלה כתוצאה מחבלה או כוויה,
מחלת שריר שלד או אפילו מחלת כליה כרונית, יגרמו לעלייה ברמת מיוגלובין בנסיוב (Rebalka ו-Hawke ב-Biomarkers in
Medicine משנת 2014, ו-Zager ב-Translation research משנת 2015).
למרות החסר של ספציפיות לבבית, השילוב של בדיקות מיוגלובין וטרופונין, משפר את
היכולת לזהות את הנבדקים בסיכון לתמותה מוגברת מהתקף-לב, בהשוואה לביצוע של כל אחת
משתי בדיקות אלה בנפרד (Newby וחב' ב-Circulation  משנת 2001, ו-McCord וחב' ב-Annals of
Emergency Medicine  משנת 2003).
מיוגלובין מופרש בעיקר דרך הכליות, ולכן אי-ספיקת עליות עלולה להעלות רמתו בדם,
והיא מנבאת תמותה מסיבה של אוטם שריר לב (Kontos וחב' ב-American
journal of Emergency Medicine משנת 2007).

 ג) IMA או Ischemia-modified
albumin – באיסכמיה חריפה, הקצה ה-N– טרמינלי של אלבומין עובר שינוי מבני, שמפחית את יכולת ההתקשרות
לחלבון זה, והאלבומין שעבר מודיפיקציה כזו ידוע כ-IMA. 

במטופלים עם חשד ל-ACS דרגת הדיוק האבחוני בתחילת האירוע הייתה גדולה יותר כאשר בדיקת IMA בוצעה במשולב על מדידת
טרופונין וממצאי ה-ECG (Mehta וחב' ב-Journal of Family Medicine & Primary Care משנת 2015). למעשה השילוב של בדיקות IMA וטרופונין, רגיש יותר
מבדיקת טרופונין כשלעצמה, לניבוי של אירועי לב שליליים, למרות שהספציפיות והרגישות
של בדיקת IMA נמוכים מדי בכדי לאפשר
סיוע בקבלת החלטות טיפוליות (Manini וחב' ב-Emergency Medical Journal  משנת
2009).

ד)  hFABP או heart-type fatty acid binding protein – חלבון ציטופלזמטי קטן זה
מופיע בתאי שריר לבביים, בדומה למיוגלובין. hFABP משתחרר לצירקולציה לאחר
תחילת הנזק לשריר הלב הן בגלל גודלם הקטן ומיקומם הציטופלזמי (Kim וחב' ב-American
Journal of Clinical Pathology משנת 2010).
על פי מחקרם של Agnello וחב' ב-Scandinavian Journal of Clinical Lab Investigation משנת 2017, נמצא שאבחון
מוקדם של AMI היה מבוסס על מדידת hFABP. יחד עם זאת, הביטוי של
אינו ספציפי ללב, שכן הוא נמצא גם בריכוזים נמוכים בשריר השלד ובכליות (Reiter וחב' ב-Heart משנת 2013). הערך האבחוני
של hFABP נותר שנוי במחלוקת.
הערך הפרוגנוסטי של hFABP בנבדקים עם חשד ל-ACS, נבחן במספר מחקרים. רמה גבוהה של hFABP הייתה המנבאת הטובה ביותר
לאירועים שליליים במהלך מעקב של שנה של מטופלים המוגדרים עם ככאלה עם NSTEMI או non-ST-elevation
MI , בין הסמנים האחרים של נמק מיוקרדיאלי (דהיינו טרופונין ו-CPK-MB) (Erlikh וחב' ב-Kardiologia משנת 2005).
מדידות מחזוריות שלhFABP  בעת ההגעה למיון, ובעת
השחרור מאשפוז, מספקים מידע על אירועי-לב במטופלים עם אי-ספיקת לב כרונית, והתברר
שאלה מתוכם עם עלייה של רמתhFABP  הם גם בעלי השיעורים
הגבוהים ביותר של אירועי-לב, כגון תמותה לבבית, או אשפוזים חוזרים (Jones וחב' ב-Current
Cardiology Reviews).
יחד עם זאת, hFABP לא התקבל כסמן סטנדרטי של ACS, בגלל מספר נתונים טכניים שנלמדו על ידי XD וחב' ב-Acta
Phamacologica Sinica משנת 2018).

 נמשיך ונדון בסמני לב נוספים במאמר ההמשך.

 בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.