פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
על אף ההתקדמות המשמעותית במניעה ובטיפול של תחלואה קרדיו-וסקולרית (להלן CVDs), זו נותרת הגורם המוביל של תמותה בארה"ב וברוב מדינות העולם המתועשות.
על פי המרכז לבקרה ומניעת מחלות ((CDC באטלנטה, מחלות לב היו אחראיות ל-23.1%, ומחלות צרברו-וסקולריות הגורמות לאירועים מוחיים גרמו ל-5.2% מכלל התמותה בארה"ב בשנת 2017 (Murphy וחב' ב-NCHS Data Brief משנת 2018). Eicosapentaenoic acid (או EPA) ו-docosahexaenoic (או DHA), הן שתי חומצות השומן ארוכות השרשרת הרב-בלתי רוויות (חומצות אומגה-3) ממקור ימי, שנראו מבטיחות למניעת CVDs במחקרים בחיות, ובמחקרים אפידמיולוגיים, כפי שתואר בעבר בפרוטרוט (Mozaffarian וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2011).
יחד עם זאת, ניסויים אקראיים-מבוקרים לא מצאו אחידות בנתוני ההשפעה של חומצות אומגה-3 (Rizos ו-Elisaf ב-Current Cardiology Report משנת 2017).
שלושה מחקרים גדולים התפרסמו בשנים 2018-9 ב-New England Journal of Medicine (Bowman וחב', Manson וחב' ו-Bhatt וחב'), שהגיעו למסקנות סותרות בנושא. במחקר ASCEND שכלל 15,480 חולי סוכרת, לא נמצאה השפעה מיטיבה של אומגה-3 על הסיכון ל-CVD.
מחקר VITAL שבחן השפעת אומגה-3 וויטמין D ב-25,871 נבדקים בריאים, מצא ירידה של 7% שלא הייתה משמעותית סטטיסטית בסיכון לאירועי CVD, אך מצא ירידה גבוהה באופן מפתיע של 28% בסיכון לאוטם שריר לב.
לבסוף, ניסוי REDUCE IT שנועד לבחון אירועים קרדיו-וסקולריים על ידי טיפול עם icosapent ethyl, שהיא צורת אסטר של EPA במטופלים עם רמת טריגליצרידים גבולית שנוטלים סטטינים, מצא ירידה משמעותית סטטיסטית של 25% באירועים קרדיו-וסקולריים.
התוצאות של מטה-אנליזות גם הן אינן אחידות: שלוש מטה-אנליזות שבחנו השפעת EPA ו-DHA על האירועים הללו, הגיעו למסקנות שונות לחלוטין. לדוגמה, בחינת התמותה ממחלת לב כלילית (CHD), מצאה ודאות נמוכה שאכן תכשירים אלה הם בעלי השפעה הגנתית (Abdelhamid וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2020); ניסוי נוסף מצא הגנה מפני אירועי לב וכלי-דם גבולית של חומצות אומגה הללו (Rizos וחב' ב-JAMA משנת 2012); ואילו Maki וחב' דווחו ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2017, על הפחתה לא מרשימה של 8% באירועים הלא רצויים.
הסיבות לשוני בתוצאות הניסויים השונים אינן ברורות, והוצעו להן מספר אפשרויות: נמצא שככל שהמחקר התבצע בשנה מוקדמת יותר, התוצאות של השפעת חומצות אומגה-3 נראו מבטיחות יותר (Abasi ב-JAMA משנת 2018); גורם נוסף שהביא לכאורה למסקנה של יעילות מופחתת של אומגה-3 הוא השימוש ההולך וגובר בסטטינים והשפעתם המיטיבה על אירועים קרדיו-וסקולריים הממסכים את השפעת אומגה-3; השימוש במינונים שונים של חומצות אומגה-3 בניסויים השונים; השימוש לעתים רק ב-EPA או במשולב עם DHA.
מטה אנליזה עדכנית של Hu וחב' ב-Journal of the American Heart Association משנת 2019, דווקא כן מצאה השפעה הגנתית משמעותית של אומגה-3 כנגד אירועי CVD, אך היא הסתמכה רק על 13 המחקרים הגדולים ביותר בנושא זה. בשנת 2006 התפרסמה ב-JAMA סקירתם של Mozaffarian ו-Rimm, שניים מחשובי הקרדיולוגים באסכולת בוסטון על השפעת מזון דגים על הבריאות, בה מצאו אמנם שמינון גבוה של אומגה-3 מגביר את ההגנה מפני אירועי לב וכלי-דם, אך סקירתם הייתה מבוססת בעיקר על ממצאים תצפיתיים (observational) מה שעלול היה להכניס למסקנות דֵּעָה קְדוּמָה, נְטִיָּה, או הַעֲדָפָה (או כל מה שנכלל במושג bias).
מעניין לבחון את המסקנות של Bernasconi וחב' בסקירה שהתפרסמה ב-Mayo Clinic Proceedings מראשית שנת 2012, שהתייחסה להשפעת חומצות אומגה-3 על אירועי CVD הבאים: אוטם שריר לב (MI), תעוקת חזה (אנגינה פקטוריס), שבץ מוחי, אי-ספיקת לב, מחלת עורקים היקפית, אשפוזים לצורך ניתוחי המערכת הווסקולרית, ומוות פתאומי.
מסקנות סקירה זו הן כדלקמן: הסקירה בחנה 40 מחקרים בהם מינון שתי חומצות אומגה-3 נעו בין 400 מיליגרם ליום לבין 5,500 מיליגרם ליום.
מבין 40 המחקרים הללו, בחמישה מתוכם (עם סך נבדקים של 8,036 איש) המינון של EPA פלוס DHA היה נמוך מ-800 מיליגרם ליום, בעשרה מהמחקרים (עם סך נבדקים של 94,936 איש) המינון היה בין 800 ל-1,200 מיליגרם ליום, וב-25 מחקרים (עם סך של 32,295 איש) המינונים היו גבוהים יותר.
בסך הכול, המינון הממוצע של חומצות אומגה-3 בכל 40 המחקרים היה 1,221 מיליגרם ליום. המסקנה הגורפת של סקירה זו היא שלגבי אירועי CVD המוזכרים למעלה, מתן EPA פלוס DHA הביא להפחתה סטטיסטית משמעותית בסיכון להתרחשותם (תרשים למטה): נרשמה ירידה של 5% באירועי CVD, ירידה של 13% באירועי אוטם שריר לב, ירידה של 10% במחלת לב כלילית, ירידה של 35% בתמותה מהתקפי-לב, וירידה של 9% בתמותה ממחלת לב כלילית. ההטרוגניות של הממצאים הייתה מתונה לגבי אירועי CVD, ונמוכה לגבי ארבעת הקריטריונים האחרים.
היתרון של הסקירה של Bernasconi וחב' על זו של Abdelhamid וחב', הוא בכך שהאחרונים כללו בסקירתם ניסויים קליניים בהם ההתערבות כללה עצות דיאטטיות, ולאו דווקא הוספה של חומצות אומגה-3.
ידוע שייעוץ דיאטטי מורכב מהמלצות מרובות שאינן כוללות את ההמלצה לצרוך יותר מאכלי דגים, ובסוג ייעוץ זה קשה לעקוב אחר מינוני המרכיבים השונים במזון וכן אחר ההיענות לצריכת פרטי המזון המומלצים. השימוש ב-EPA וב-DHA היה כרוך בהפחתה משמעותית (0.001p<) באירועי מחלת לב כלילית ובאוטם שריר הלב, במקרה של אוטם שריר הלב, ההפחתה בסיכון נמצאת במתאם עם מינון אומגה-3, כאשר תוספת של 1 גרם ליום הפחיתה את הסיכון לאירוע זה ב-9%. על פי סקירה זו, צריכה ממוצעת של 840 מיליגרם אומגה-3 מפחיתה את אירועי אוטם שריר הלב ב-7.6%.
מתן של EPA לעומת טיפול משולב של EPA ו-DHA:
ממצאים בעבר הראו שמתן DHA עלול להגביר את רמת כולסטרול-LDL הבלתי רצוי, ולכן מספר חוקרים סבורים שהטיפול יהיה בטיחותי יותר אם הוא יהיה מורכב בעיקר ממתן EPA (על פי Brinton ו-Mason ב-Lipids Health Diseases משנת 2017).
אך כולסטרול-LDL אינו סמן מושלם לסיכון ל-CVD, ולמרות ש-DHA מעלה את רמת כולסטרול-LDL, הוא אינו משנה את רמת apolipoprotein B, זאת כיוון שחלקיקי LDL מוסבים לפרופיל גדול יותר ופחות אתרוגני (על פי Skulas-ray וחב' ב-Circulation משנת 2019, Barter וחב' ב-Journal of Internal Medicine משנת 2006, ו-Sniderman וחב' ב-Lancet משנת 2003).
שאלה אחרונה זו נותרת בינתיים ללא תשובה חד-ערכית. יש אמנם אמונה ש-EPA יעיל יותר למניעת CVD, אך רוב המחקרים טיפלו ב-EPA במינונים גבוהים יותר מאשר במינוני DHA.
אנו נמצאים עדיין בשלב התהיות בדבר יעילות שתי חומצות אומגה-3 לבריאות הלב וכלי הדם. למעלה ממחצית המאה ה-20 עברה עלינו בתחושה שמאכלי דגים טובים לבריאותנו וחלק מאיתנו עוד נאלצו לפני 70 שנה לשתות מדי יום כף של שמן דגים שלא ערבה במיוחד לחך.
Abbasi בסקירתו ב-JAMA משנת 2018 עוד הרחיק לכת בכותרת: "Another nail in the coffin of fish oil supplements" (או "מסמר נוסף בארון המתים של תוספי שמן דגים"). לא נלך לקיצוניות של Abbasi עד כדי קבורת הקונספט של אומגה-3, אך יש עדיין מספר שאלות פתוחות בעיקר בתחום המינון של 2 חומצות אלו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
28/03/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
