האם N-אצטילציסטאין (N-acetylcysteine) זוכה לתשומת הלב לה היא ראויה כתרופה רב-שימושית?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כששואלים רופא מן השורה, מתי עושים ברפואה שימוש ב-N-acetylcysteine  (להלןNAC ), אין ספק שהוא יזכיר חומר זה בראש ובראשונה כתרופת-נגד (antidote) במקרים של הרעלות ופגיעה בכבד על ידי מינון – יתר של התרופה אקמול הידועה גם כפרצטמול ויש גם המכירים אותה כ-Tylenol  או אצטאמינופן.

ידוע שנטילת עודף פרצטמול עלולה להביא ליצירה של תוצר מטבולי של תרופה זו שהוא מאוד רעיל לכבד. הכבד יודע לנטרל בדרך כלל כמויות סבירות של חומר רעיל זה (הידוע בכינוי NAPQI) על ידי כך שהאחרון נקשר לחומר נוגד-החמצון גלוטתיון (glutathione), אלא שצריכת כמות גדולה של פרצטמול עלולה לגרום ליצירת עודף גדול של NAPQI, באופן שלא יהיה בכבד די גלוטתיון שיוכל לנטרלו.

הנה כי כן, כבר ברור לנו שיש קשר הדוק בין NAC  לגלוטתיון, שכן הראשון משמש חמר קוֹדמן או precursor ליצירת האחרון, שיש המכנים אותו Super anti-oxidant, או החומר מונע החמצון האולטימטיבי.

אך בעוד ש"נגזר" על NAC לנגן כינור ראשון במקרים של הרעלת אקמול, יש לחומר יחסית פשוט זה עוד מספר שימושים שעשויים לסייע במפגעים רפואיים שונים, בדרגות אלה או אחרות של ודאות ושכנוע.

כל השימושים הללו, נובעים מהיכולת של NAC לתרום לפעילות נוגדת חמצון בגוף, בעיקר במצבי עקה (stress), במצבי של הדבקות בפתוגנים שונים, במצבים של רעילות ממכלול טוקסינים, וכן במצבי דלקת. נטילת NAC, מגדילה רמות גלוטתיון, נוגד החמצון העיקרי בגוף, שבנוסף להיותו נוגד חמצון מוגזם, הוא חיוני לניקוי הגוף ממגוון של רעלים (detoxification) כולל חומרים כימיים קְסֶנוֹבּיוטיים (דהינו שאינם מיוצרים על ידי הגוף עצמו), אך גם חומרים עתירי חמצון, הנוצרים בגוף במהלך חילוף החומרים כגון פראוקסידים כגון מי-חמצן (H2O2) וכן רדיקאלים חופשיים שונים, שפגיעתם רעה לתאים.

גלוטתיון הוא תלת-פפטיד, המורכב מ-3 חומצות אמינו:

חומצה גלוטמית, גליצין וציסטאין, כאשר שתי חומצות האמינו הראשונות נמצאות בתאים בשפע, ודווקא הריכוז התוך-תאי של ציסטאין הוא הנמוך מבין השלושה.

כיוון שהסינתזה של גלוטתיון נעשית בתוך התאים, הזמינות של ציסטאין עלולה להיות הגורם המגביל את קצב יצירת גלוטתיון, בפרט במצבים של עקה חמצונית, כאשר הדרישה לגלוטתיון חיונית. נראה אם כן שגלוטתיון הוא נוגד החמצון הדומיננטי בציטופלסמה של תאי הגוף, כאשר כל התאים זקוקים לגלוטתיון לתפקודם, ועיקר ייצורו של גלוטתיון בגוף מתרחש בכבד ובריאות, ומסתבר דרישת הגוף לגלוטתיון אינה חדלה לרגע.

מתברר שלמרות שניתן לצרוך גלוטתיון טהור כתוסף מזון ללא מרשם רופא, הספיגה שלו במעי נמוכה, ולכן במקרים מסוימים נטילת NAC כתוסף, יכולה לסייע להעלאת רמת גלוטתיון בגוף. אמנם בתוך הגוף מתרחשת גם כן אצטילציה, או הוספת שייר אצטיל לחומצת האמינו ציסטאין, כדי להפכו ל-NAC, זהו תהליך שולי.

נשאלת השאלה מדוע לא לצרוך ישירות את חומצת האמינו ציסטאין כתוסף להעלאת רמת הגלוטתיון?

זאת כיון שציסטאין אינו מסיס טוב במים, ואינו נספג טוב במעי, ולעומת זאת שייר האצטיל של  NAC, הופך את המולקולה הזו לספיגה מאוד במעי.

נטילה פומית של NAC עשויה אם כן לעודד את רמת הגלוטתיון התוך-תאי, בעקבות הגברת רמת הציסטאין בתאים.

 NACנספג במהירות לאחר נטילה פומית, ומגיע לרמה מרבית בדם תוך 2-3 שעות, כאשר תקופת מחצית החיים שלו בדם היא של 6 שעות.

NAC חודר לתאים מהר מאוד ועובר הידרוליזה ליצירת ציסטאין. יש לציין שגלוטתיון מופיע בתאים בשתי צורות: הצורה המחוזרת (GSH) והצורה המחומצנת (GSSG). בצורתו המחוזרת, שייר התיוֹל (thiol) או SH– המחוזר של ציסטאין, מסוגל לתרום את המימן H++e-)) למולקולות בלתי יציבות אחרות, כגון רדיקאלים חומציים ופראוקסי-ניטריטים, כמו גם להפוך פראוקסידים כמו H2O2  למים.

בתרומתו את האלקטרון, הגלוטתיון עצמו הופך פעיל, אך מגיב במהירות עם מולקולה זהה של גלוטיון פעיל אחר, ליצירת גלוטתיון די-סולפיד (GSSG). זו הצורה המחומצנת הבלתי פעילה, שיכולה לעבור חיזור לצורה המחוזרת הפעילה (GSH) על ידי האנזים גלוטתיון רדוקטאזה.

בתאים ורקמות בריאים, יותר מ-90% מהגלוטתיון נמצאים בצורה המחוזרת-פעילה (GSH) ופחות מ-10% מופיעים בצורת הדיסלופיד המחומצת הבלתי-פעילה (GSSG). ככל שהיחס בין GSSG ל-GSH גדול יותר, זו אינדיקציה למצב של עקה חמצונית בלתי רצויה. בדרך כלל רמת הגלוטתיון בדמם של אנשים בריאים אינן פוחתות עד גיל 40 שנה לערך, היא פוחתת ב-15% בדמם של בני 40-59 שנה, והיא נמוכה ב-45% בדמם של בני 60-79 שנה.  

היתרונות והשימושים הרפואיים של N-אצטיל ציסטאין:

כאמור על ידי מניעת חסר של גלוטתיון,   NAC יכול להחליש מצבי דלקת המתרחשת במצבים כגון COPD (מחלה חסימתית כרונית של הריאות), שפעת, או מחלת פיברוטית של הריאות. בנוסף לפעילותו נוגדת החמצון, NAC פועל כמרחיב כלי-דם (vasodilator) על ידי שהוא מעודד את יצירת ופעולת NO (חד תחמוצת החנקן), מרחיב כלי הדם הידוע. תכונה אחרונה זו היא מנגנון חשוב בפעולה המגנה על הכליות של NAC כדי להפחית את תופעות הלוואי של נפרופתיה על רקע מתן חומר ניגוד בפרוצדורות של הדמיה.

COPD: נמצא שיש ל-NAC השפעה חיובית על המהלך הקליני של COPD.

בניסוי קליני עם 1,392 מטופלים, נמצא שאחר חודשיים של טיפול ב-NAC פחתה הצמיגות של הליחה הנוצרת ב-80% מהמטופלים, פחתה חומרת השיעול ב-74% מהמטופלים וכן עלתה יכולת הכיוח ב-71% מהמטופלים.

נמצא ש- NAC הביא לשיפורים ניכרים בנושאים כגון חרחור הריאות, קוצר נשימה, כיחלון מחוסר בחמצן, וכשל לב, לאחר חודש עד חודשיים של טיפול בו.

מחקר קלאסי שהתפרסם כבר בשנת 1992 ב-European Respiratory Journal על ידי חוקרים שוודים, הראה שאלה עם COPD שטופלו ב-NAC חוו ירידה מתונה יותר בתפקוד הריאות הנמדד על פי המדד של FEV1 או forced expiratory volume שהוא מדד נפח האוויר הננשף במשך שנייה אחת.

השפעה חיובית זו של NAC בלטה בעיקר במטופלים מעל גיל 50 שנה, בהם הדעיכה השנתית בתפקוד הריאות הייתה נמוכה ב-50% בהשוואה ללא מטופלים ב-NAC (ירידה שנתית של FEV1 של 30 מיליליטר, בהשוואה לירידה שנתית של 54 מיליליטר בקבוצת הביקורת).

ניסויים קליניים אחדים התבצעו במרוצת העשור האחרון, בהם נבחנה השפעת טיפול ב-NAC על האטת ההחמרה בתסמינים של אלה עם COPD. מטה-אנליזה של 11 ניסויים באיכות גבוהה העלתה הבדל משמעותי סטטיסטית בהחמרת מצבם של מאובחנים עם COPD המטופלים עם NAC לעומת מטופלים בפלצבו.

בסך הכול בכל הניסויים הללו נבחנו 2,011 איש, כאשר 996 מהם טופלו ב- NAC, לעומת 1,015 מטופלים בפלצבו.

כללית, שיפור בתסמיני COPD נרשם בכ-16% מהמטופלים ב-NAC.

נפרופתיה כלייתית כתוצאה ממתן חומר ניגודי (contrast-induced nephropathy) בעת אנגיופלסטיה או מבחני הדמיה אחרים:

מדי שנה מתבצעות בארה"ב כ-10 מיליון פרוצדורות בהן נעשה שימוש בחומר ניגודי רדיולוגי על בסיס יוד, ונפרופתיה כתוצאה מחומר ניגודי הינה סיבוך מוכר של פעולות אבחנתיות רבות ובהן צנתור כלילי.

משמעות נפרופתיה זו מחומר ניגודי בזמן אשפוז מתארך, אך חמור מכך-בתמותה מוגברת.

לדוגמה, חולים במהלך צנתור כלילי בעת אוטם חד בשריר הלב, נמצאים בסיכון מוגבר לפתח נפרופתיה מחומר ניגודי בשל ההפרעה ההמודינאמית, שימוש בנפח גבוה יותר של חומר ניגודי, והיעדר יכולת לתת טיפול מונע כנגד נפרופתיה כגון נוזלים לפני הצנתור.

במחקר שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine בשנת 2006, נכללו 354 חולים שעברו אנגיופלסטיה ראשונית בבית חולים באיטליה.

החולים חולקו לשלוש קבוצות: כשליש חולקו למינון רגיל של NAC: 600 מ"ג תוך ורידית לפני הצנתור ו 600 מ"ג פומית פעמיים ביום משך יומיים. הקבוצה השנייה טופלה במינון כפול של NAC והקבוצה השלישית טופלה בפלצבו.

החולים בכל הקבוצות טופלו בנוזלים לאחר הפעולה. מחקר זה נועד לבחון את ההשערה ש-NAC מפחית את הסיכון לנפרופתיה מחומר ניגודי בחולים עם פגיעה כלייתית ידועה, אם כי יעילות התכשיר לא נבדקה בחולים בזמן אוטם חד בשריר הלב לפני אנגיופלסטיה ראשונית.

במחקר זה פגיעה כלייתית הוגדרה כעליה של 25% ומעלה בקראטינין בהשוואה לבדיקה שלפני הצנתור. פגיעה כזו הופיעה ב 33% מהחולים בקבוצת הפלצבו, ב-15% מהקבוצה שטופלה במינון רגיל של NAC וב 8% מהחולים שטופלו במינון כפול של NAC .

התמותה הייתה רבה יותר בקבוצה שפיתחה פגיעה כלייתית (11%) לעומת 4% ו 3% בשתי הקבוצות האחרות. החוקרים הסיקו אפוא שמתן NAC לחולים עם אוטם חד בשריר הלב לפני אנגיופלסטיה ראשונית מפחיתה את השיעור של נפרופתיה ואת התמותה.

השפעה מוּקוֹליטית )ממיסה ליחה) של NAC:

מתןNAC  בצורת שאיפה הוכיח יעילותו בהמסת ליחה במצבים של מפגעי נשימה וריאות, בהם יש יצירה מרובה של ליחה סמיכה.

מצבים אלה כוללים אמפיזמה, דלקת הסמפונות (ברונכיטיס), שחפת, דלקת ריאות, או מצב של התרחבות הסמפון (bronciectasis). טיפול ב-NAC לא נמצא יעיל בהמסת הליחה במצב של ציסטיק פיברוזיס. כידוע NAC מבקע קשרים דיסולפידיים ליצירת שני שיירים סולפהידריליים מחוזרים. פעולה זו מביאה לשבירת מוקופרוטאינים בליחה הנוצרת בריאות, להפחתת אורך השרשרות של מוקופרוטאינים אלה, ובכך להפחתת כמות הריר.

קשירה (chelation) והרחקת מתכות כבדות:

NAC הוא בעל יכולת לקשור ולהרחיק מהגוף (detoxification) מתכות כבדות רעילות כמו עופרת, כספית וארסן. אך יחד עם זאת NAC עלול להגביר את ההפרשה בשתן של אבץ ומינראלים חיוניים אחרים, כאשר עושים ב-NAC שימוש לאורך זמן.

לכן, כאשר צורכים NAC מסיבות רפואיות, יש צורך לתת תוספים של אבץ, נחושת ומגנזיום.

תופעות לוואי של NAC:

במינון של 1,200 מיליגרם פעמיים ביום או פחות מכך, NAC נסבל היטב, ותופעות לוואי כמעט ואינן מוכרות, אם כי עלולה להיגרם בחילה, הקאות, שלשולים פריחה חולפת של העור, הסמקה, כאבים קלים ברום הבטן, או עצירות.

במינונים גבוהים של NAC בהרבה בהם נוהגים לטפל במצבי רעילות בשל נטילת יתר של אצטאמינופן, ייתכנו כאבי-ראש, טנטון באוזניים (tinnitus), סרפדת בעור (urticaria), צמרמורות, חום ואף תגובות אנאפילקטיות.

כן צריך לשים לב ש-NAC עלול להגביר באופן משמעותי את פעולת הניטרוגליצרין שאנשים נוטלים בשעת התקף של תעוקת החזה (אנגינה פקטוריס), או תרופות אחרות להרחבת כלי-דם, ולכן יש צורך בזהירות לא לגרום בנטילה משולבת של תרופות אלה ו-NAC למצב של תת לחץ-דם.

NAC זמין במספר צורות ומינונים: בצורת תמיסה לאינהלציה (בשמות המותג Mucomyst ו-Mucosil, לצורך פעולה מוקוליטית או לבליעה להשפעה המגנה על הכליות. NAC ניתן גם בעירוי לווריד במקרים של מנת-יתר של פאראצטמול/אצטאמינופן ותמיסות העירוי תופענה עם שמות המותג Parvolex או Acetadote. ישנן תמיסות NAC כטיפות עיניים למניעת הצטברות ריר, וכן טבליות במינון של 200 מיליגרם בשמות מותג Mucinac ו-Reolin.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע