Zebularine: התרופה החדשה בתחום המבטיח של תרפיה אֶפּיגנטית בסרטן (epigenetic cancer therapy)

Zebularine: התרופה החדשה בתחום המבטיח של תרפיה אֶפּיגנטית בסרטן (epigenetic cancer therapy)
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

דוגמה נאותה נוספת בסדרת תגליות חדשות ומבטיחות בתחום הסרטן, המתבססות על ממצאים ותיקים שלא ניתנה להם בשעתם תשומת לב מספקת, היא התרופה החדשה והמבטיחה- Zebularine. חומר זה הוא למעשה מעכב יציב של תהליך המתילציה של הבסיס ציטוזין (cytosine) המהווה יחד עם טימין (thymine) את שני הבסיסים הפירימידיניים של חומצת הגרעין DNA. בשנת 2004 התפרסם בכתב העת Cancer cell מאמר חשוב ביותר פרי מעבדתו של Peter Jones, מנהל מכון Norris לחקר הסרטן בלוס-אנג`לס.
מאמר זה מבשר ש-Zebularine נקשר ל-DNA של תאים סרטניים וגורם לעיכוב צמיחתם על ידי עיכוב ביטוי גנים בחומצת הגרעין שלהם, בהשואה להשפעה מעטה שלו על תאים נורמאלים. פעולתו של Zebularine היא בעיכוב האנזים DNMT1 או DNA methyltransferase 1 אנזים המוסיף שייר מתילי (CH3), או גורם למתילציה של הבסיס ציטוזין. הגישה של מניעת תהליכי מתילציה בתאים סרטניים מסתמנת ככיוון חדש במלחמה בסרטן, והיא מוגדרת כתרפיה אפיגנטית, ביטוי שראוי להתעכב עליו.

משך שנים רבות החיפוש אחר יעדים לריפוי מחלת הסרטן, התמקד בשינויים הגנטיים המתחוללים כאשר תאים נורמליים עוברים התמרה (transformation) סרטנית והופכים לממאירים. היה מקובל שפגיעה של ממש ב-DNA של התא הנורמאלי, בנוסח של מוטציה המביא לשינוי של ממש בהרכב הבסיסים של ה-DNA, מביאה לשינוי הגנטי הכרוך בהפיכת תא בריא לתא סרטני. אך כיום כבר ידוע שקיימים שינויים אפיגנטיים, דהינו לא בהכרח שינוי מוטציוני ב-DNA עצמו, אלא שינויים כדה-אצטילציה של חלבוני היסטון (histones) הקשורים בכרומוסום ל-DNA או תוספות לבסיסי DNA כגון מתילציה שלהם, יש בהם להביא לשינוי בהתבטאות הגנים של התאים, ולהפיכתם לתאים סרטניים.
לדוגמה, אזורים בגֶנום של התא בהם שיירי הציטוזין אינם מכילים שיירי מתיל בתאים נורמאליים, ייהפכו עם המתילציה של ציטוזין לתאים סרטניים, על ידי שהם משבשים את הביטוי של זנים שונים ובתוכם גנים "מדכאי סרטן" (tumor suppressor genes). תרפיה אפיגנטית של סרטן אם כך מיועדת למנוע ביו השאר את המתילציה של שיירי הציטוזין, מה שיכול להפוך את תאי הסרטן לרגישים יותר לסוגי תרפיה אחרים.

מתברר בדיעבד, שבלי מֵשׂים החלה התרפיה האפיגנטית כבר בשנות ה-60, כאשר כימאים צ`כיים סינטזו שני חומרים אנלוגיים של הנוקלאוטיד ציטידין (שהוא שילוב הבסיס ציטוזין וסוכר) שהוא נדבך בשרשרת ה-DNA: שני האנלוגים האמורים, 5azacytidine ו- 5deoxycytidine הידוע גם כ-decitabine, סונטזו כתרופות ציטוטוקסיות או רעלניות, אך ב-1980 גילה Peter Jones שלמעשה שני חומרים אלה מעכבים יעילים של מתילציה של DNA. ואז נכנס הנושא לתרדמה של כ-15 שנים, ובאמצע שנות ה-90 החלו ניסויים קליניים לנסות ולבחון את יעילות הגישה הזו, ואמנם במאי 2004 נתנה רשות המזון והתרופות (FDA) אישור לחברת התרופות Pharmion לשווק את התרופה 5azacytidine ו- 5deoxycytidine לטיפול בתסמונת המיֶאלוֹדיספּלַסְטית, מחלה המטולוגית קשה עם מעוט יצירה כללית של תאי דם (pancytopenia).
החומר השני, decitabine, החל להיות משווק בספטמבר 2004 בשם המותג Dacogen על ידי חברת SuperGen, והוכיח עצמו בטיפול ב-CML או chronic myeloid leukemia וממאירויות המטולוגיות אחרות.

שני האנלוגים האחרונים של ציטידין, למרות תכונתם המעניינת כמעכבי מתילציה של DNA, הם מאוד בלתי יציבים בתמיסות מימיות מה שמגביל את השימוש בהם. לעומתם חומר נוסף המהווה אנלוג של נוקלאוזיד וידוע כ-Zebularine מאוד יציב בתמיסה מימית, ואם כי הוא סונטז במקור כמעכב דה-אמינציה של ציטידין, גילו Jones ואנשיו בשנת 2003 שהוא מעכב מאוד יעיל את המתילציה של DNA. במאמר של Jones משנת 2004 נמסר ש-Zebularine נקשר ל-DNA ומפריע לפעולת האנזים DMNT לגרום למתילציה של ה-DNA.
אם רמת המתילציה נמוכה כתוצאה מפעולת Zebularine, משופעלים ומתגברת התבטאותם של אותם גנים האחראים לוויסות חלוקת התאים, וכך מעוכב קצב גידול התאים. חשוב לציין שתאים נורמאליים רגישים פחות להשפעת Zebularine בהשואה לתאים סרטניים, ולכן הוא פוגע ומעכב באופן מובהק את קצב הגידול של התאים הסרטניים. אכן העניין והסקרנות לגבי השימוש בתרופות נוגדות מתילציה של DNA גדלים באופן כה נמרץ עד כי הוקמה לאחרונה במונטריאל חברת הייטק בשםMethylGene Inc. המפתחת יישומים תרופתיים בתחום המסוים הזה.

ואמנם חברת MethylGene אינה מסתפקת באנלוגים של נוקלאוזידים של DNA כיעדים פוטנציאליים של תרפיה אפּיגנטית. חברה זו מתחילה כעת בניסויים קליניים (phase II) של חומר מהדור השני של מעכבי מתילציה של DNA, הידוע בשם MG98. גם חומר אחרון זה מעכב ביעילות את האנזים DNMT1 שכבר הכרנו, והוא נבחן כעת בטיפול משולב שלו עם interferon α בחולים עם מחלת סרטן כליות גרורתית.
תרופה מבטיחה נוספת הנחשבת כמעכבת את המתילציה של DNA היא procainamide, תרופה ששמשה בעבר לטיפול בבעיות קצב-לב. אף חברת Merck תורמת חלקה למאגר המתרחב של תרופות אפיגנטיות, והיא מפתחת כעת את החומר suberoylanilide hydroxamic acid שהוא למעשה מעכב של דה-אצטילציה של היסטון, ובכך מעכב "משתיק" אפיגנטיות נוסף. המחשבה האופטימית של העוסקים בנושא, היא שתרופות אפיגנטיות בעתיד תתאמנה לא רק בתחום המלחמה בסרטן, אלא תוכלנה לסייע במחלות גנטיות אחרות, שאנו כבר מגדירים כמחלות אפיגנטיות בהן חל שיבוש בהעתקה או ב"הדפסה" (imprinting) של החומר הגנטי. אם להזכיר אך שמץ מהמחלות שיש בהן אלמנט אפיגנטי, ניתן לכלול ברשימה זאת את התסמונות הבאות:
א. תסמונת Rett המאופיינת על ידי כשל אינטלקטואלי והתפתחותי בילדות בגיל רך בשל מוטציות המתרחשות בחלבון MeCP2 הנקשר לשיירי מתיל-ציטוזין, והמנגנון הפתולוגי של מחלה זו קשור כנראה לביטול דיכּויָם של גנים שבדרך כלל מדוכאים על ידי מתילציה של DNA.
ב. אלפא-טלסמיה (α-thalassaemia)-מחלה זו המתאפיינת בעיקר על ידי אנמיה בולטת, ולאחרונה התגלה שהיא עלולה להתחולל על ידי שעתוק של עותק שגוי (antisense) של RNA הגורם להשתקה של גנים ולמתילציה של הקטע CpG בגן המקודד לחלבון אלפא-גלובין.
ג. תסמונת כרומוזום X השביר (fragile X chromosome)-המאופיינת על ידי אי יציבות כרומוזומאלית ופגמים אינטלקטואליים, ונתגלו בה תהליכים של מתילציה מוגברת של העותק החוזר CGG על פני חומצת הגרעין.
ד. גם במספר מחלות סרטניות באדם יש תפקיד חשוב לשינויים אפיגנטיים. כך לדוגמה באחוז גבוה מאלה הסובלים מסרטן של המעי הגס יש מתילציה והשתקה (silencing) בגן המקודד לחלבון MLH1.
ה. גם בלויקמיות אחדות באדם עלול להיגרם פגם כרומוזומאלי על ידי מתילציה או אצטילציה עודפת של חלבוני היסטון, המשתתפים כידוע בהתבטאות ה-DNA.

הנה כי כן, מתעורר לחיים נושא האפיגנטיות שהיה רדום זמן רב, ויחד איתו תעשיית התרופות המכוונות לעיכוב תהליכי מתילציה של DNA או דה-אצטילציה של היסטון. הכל מצפים בכיליון עיניים לתוצאות הניסויים הקליניים ולנסיון שיצטבר בשימוש ב-zebularine.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

להלן שלושת ספריו של פרופ` בן עמי סלע:
"הומוציסטאין" ו"המדריך לבדיקות מעבדה רפואיות"
" חידושים בהבנת מחלות כלי-דם"