Willem Dicke, הרופא ההולנדי שגילה את הקשר בין גלוטן למחלת צליאק

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

רופא הילדים הבריטי Samuel Gee פרסם כבר ב-1882 מאמר תחת הכותרת: On fitful and recurrent vomiting, בו תעד לראשונה מקרים של ילדים ממטופליו עם מחלה מתעתעת של הקאות חוזרות, וכאמור ב-1888 נתן תאור נרחב יותר של מחלת צליאק שלא הייתה ידועה כלל עד אז. 

חלפו 20 שנה וב-1908 פרסם Chritian Harter האמריקני את התיזה שלו לפיה מחלת צליאק נגרמת מתזונה לקויה ופיגור בגדילה כסיבות למחלה, תיאוריה שגויה שייחסה לתסמיני המחלה את הסיבות האטיולוגיות להופעתה. עד אמצע שנות ה-20 של המאה הקודמת, נקראה המחלה על שם Gee ו-Harter, אך כיוון שסיבותיה לא היו ידועות, ממילא ההתנהלות והטיפול במחלה היו לקויים.

ואז בא הפרסום של Dicke משנת 1938 שהיה מבוסס על תצפיות זהירות שלו שנמשכו כמעט 10 שנים, החל מאותה עדות גורלית של אם הולנדית עלומת השם, שסיפרה ל-Dicke ש"בנה משלשל וסובל מבאבי בטן עזים כל אימת שהיא כוללת לחם במזונו"!

אך מה שהפך זה מכבר למידע נחלת הכלל על מרכיב הגלוטן בחיטה המגרה את המחלה באותו פלח רלוונטי של אוכלוסייה, לא התקבל כמובן מאליו בקרב הקהילייה הרפואית בשנות ה-30 וה-40. לכן ההתנהלות עם מאובחני צליאק לא הייתה כלל ברורה באותן שנים, ולכן הוצעו מספר דיאטות כטיפול אפשרי, שאף מעלות היום חיוך קל.

כך למשל Gee שאמנם תאר ראשון את המחלה אך לא ידע את סיבותיה, הציע דיאטת mussels שהם שבלולים או חלזונות, ו-Haas הציע בשנת 1924 להרבות באכילת בננות כסגולה נגד המחלה.

כאשר Dicke סיים בשנת 1928 את לימודי הרפואה שלו בהולנד, הייתה מחלת צליאק ידועה כמחלה קטלנית עם שיעור תמותה של 10-35%, בדיווחים שונים.

לאחר ממצאיו של Dicke והמעבר לדיאטה נטולת חיטה/שיפון, חולי צליאק מתו במחלה לעתים נדירות. למעשה עד שנת 1938 רופאים רבים כרכו את מחלת צליאק ואת cystic fibrosis כישות אחת, בגלל האופי השמנוני של צואת הלוקים במחלות נפרדות אלו. אכן Dicke למד רבות ותיעד בתזה שלו את ההבדלים בין תת-תזונה הנגרמת ממחלת צליאק לבין תת תזונה ושלשולים בילדים שהשתכנו באותה תקופה שלפני מלחמת העולם ה-II במחנות שהוקמו על ידי היפאנים באינדונזיה או מה שהיה קרוי אז Dutch East Indies.

מרתק ללמוד בדיעבד על הגישות השונות שנוסו באותן שנים בתחום הדיאטה הרצויה לחולי צליאק. אחת הגישות הייתה שכדאי להזין ילדים בדיאטה דלה בשומנים או חסרה אותם לחלוטין, שהרי בצואה של חולי צליאק יש ריכוז שומנים גבוה. הצעה זו הייתה לקויה שכן דיאטה זו הייתה דלה מאוד מבחינה קאלורית. בשנת 1925 פרסם Sauer ב-American Journal of Diseases in Children את התיזה שלו לפיה צריכת פחמימות במזון מגבירה של כמות המים בצואה, ולכן השלשולים התכופים, אף הוא רעיון עוועים. ב-1941 הופיע פרסום של Dicke בכתב עת רפואי הולנדי, שהתקפי שלשול הופיעו לאחר ארוחות שכללו לחם, ושם המאמר בתרגומו לאנגלית היה:

"A simple diet for Gee-Harter syndrome".  

עד אותה שנה היו מקובלים לילדים עם צליאק דיאטת הבננות של Haas ודיאטה שהציע Fanconi במאמר משנת 1938 שהתבססה על פירות וירקות. אלא שבאותן שנים של מלחמת העולם ה-II בעיצומה, פירות וירקות לא היו זמינים בהולנד, ונראה שהרעיון של Dicke על דיאטה נטולת לחם, נתמך דווקא בכורח הנסיבות של שלהי המלחמה בחורף של 1944/1945 שהיה ידוע כ-winter of starvation, בו אפילו לחם לא היה זמין בהולנד.

וכך יצא שמצוקות התזונה שנגרמו על ידי המלחמה בהולנד, באופן פרדוקסאלי דווקא הביאו להפוגה בתסמונות המוכרות של מחלת צליאק במדינה זו, והמושג הידוע לשמצה של "רעבו ללחם" דווקא שיחק כאן לטובתם של חולי צליאק. דווקא כאשר בעלות הברית הצניחו ממטוסים מטעני מזון שכללו בעיקר לחם, כדי להשביע את האוכלוסייה ההולנדית הרעבה, הבחין Dicke בהחמרת תסמיני המחלה בילדים בהם טיפל.

אך הקרדיט שצריך להינתן לרופא הילדים ההולנדי גדול מעצם הדגשת האינטואיציה המשובחת שלו. Dicke לא הסתפק רק בתיאור איכותי של הדברים אלא ניסה אף לתת להם בסיס כמותי, זאת למרות שתצפיותיו היו מבוססות על מדגם שכלל רק 5 מטופלים!! קשה להאמין במושגים של ימינו אלה, שמאמרים איכותיים המתבססים על מדגם כה מצומצם היו מתקבלים לפרסום בכתבי עת רפואיים.

מרשימה ביותר ההקפדה בתיאור המפורט של Dicke של כל אחד ממטופליו המעטים, אחריהם עקב משך מספר שנים, תוך שהוא שינה באופן מבוקר את פריטי הדיאטה שלהם, ובחן באופן הדוק אחר התסמינים שלהם לאחר שינויי דיאטה אלה.

עיקר המאמץ השכנועי של Dicke באותן שנים ששם דגש לא על פריטי מזון שמומלץ לצרוך, כפי שעשו חוקרים אחרים, אלא דווקא של אותם פריטי מזון שאסור לצרוך, והכוונה כמובן לדגנים, ופריטי חיטה למיניהם. 

במאמר שפרסם Dicke ב-1950, בו סיכם לאחר מעשה את הסאגה של גילוי הקשר הגורדי בין מרכיב בחיטה לבין ההחמרה של תסמיני צליאק, חוזר הרופא ההולנדי ל-2 מטופליו הראשונים אותם הוא מזהה חלקית כילדה ( A. Dr ) וילד ( J. Tr).

הוא מתאר כיצד החל לבנות את הדיאטה הרצויה ל-2 ילדים אלה, תוך הקפדה שדיאטה זו תכיל את כל המרכיבים הבסיסיים הדרושים לבריאותם ושגשוגם בגילם הצעיר.

הוא מתאר כיצד הוסיף למזונם פריטים כגון מחית תפוחי אדמה, רסק תפוחי עץ, או ביצים מטוגנות כדי להשיג הפוגה בתסמינים, ואז להוסיף באופן מבוקר מוצרי חיטה לבחון את הופעת תסמיני צליאק.

בחלק אחר של תיאור הדברים משנת 1950 מתאר Dicke שני ילדים אחרים מאובחני צליאק  ממטופליו, T.S ו-Jo.S, ש"פיגרו בגובהם באופן משמעותי אחרי ילדים בני גילם", אך אחרי הקפדה של מספר שנים בצריכת מזון נטול חיטה, "גבהו באופן מרשים והגיעו לגובה תקין".

אך אולי ההוכחה הטובה ביותר המעידה על דיאטה נטולת החיטה של Dicke כפיתרון הטוב ביותר לחולי צליאק, מגיעה דווקא ממקרהו של הילד ההולנדי G.H, שתואר על ידי Dicke כ"ילד המגיע ממשפחה גרועה ובלתי אמינה"! Dicke טיפל בילד זה משך 10 שנים, ילד זה סבל מהתקפים של המחלה, עם כל התסמינים המוכרים ואף היה מוגבל בגובהו. הוריו לא הקפידו על הוראות הרופא באשר להרכב מזונו, ו-Dicke ראה בכשלונו בטיפול בילד בגלל אי-היצמדותו לדיאטה נטולת חיטה, הוכחה טובה לחשיבותה של דיאטה זו בצליאק.

תשומת לב מחקרית הקדיש Dicke ליעילות הטיפול בדיאטה נטולת חיטה לגבי הנושא של אי-ספיגת השומן בחולי צליאק. ההערכה היא שבעוד שילדים בריאים סופגים במעי הגס שלהם 90-95% מהשומן שבמזון, הרי שחולי צליאק סופגים פחות מ-80% מהשומן. אך אם נלך כמעט 100 שנה לאחור, נגיע לימים בהם לא הייתה ידועה שיטה מעבדתית לקבוע את אחוז השומנים בצואה. כבר בשנת 1903 פרסם Cheadle

ב-Lancet מאמר, בו תאר באופן איכותי שצואת ילדים עם צליאק שמנונית הרבה יותר מצואה רגילה, אך לא היו בידו אמצעים להעריך ממצא זה באופן כמותי. Dicke נעזר אם כן באיש המעבדה שלו, Van de Kamer, שפרסם בשנת 1948 שיטה למידה כמותית של שומן בצואה. פיתוח שיטה זו הביא את Dicke יחד עם Van de Kamer

ו-Weyers לפרסם בשנת 1957 ב-Advances in Pediatrics את הממצא החשוב, שיש הבדלים אינדיבידואליים ניכרים ברמת השומן בצואה של חולי צליאק, והם פיתחו את המושג של Fat balance test, שתוצאותיו מאפשרות להעריך את דרגת החומרה של המחלה. 

לאחר שהשתכנע לגבי החשיבות של חיטה או מרכיביה במהלך מחלת צליאק, התמסר Dicke  לניסיון לבודד באופן פרטני מה בחיטה גרם לנזק האמור. הוא החל בצורה מתודית ללמוד על מטופליו, את ההשפעות של גרעינים אחרים, ושל מרכיבי חיטה כולל קמח שיפון, קמח חיטה, קמח אורז, ועמילן מתירס, כאשר היה מוסיף כל אחד מהמרכיבים הללו למטופליו לפרק זמן מוגבל של מספר שבועות. כך הוא הצליח לבודד את ההשפעה המזיקה של קמח שיפון וקמח מחיטה מזו של המרכיבים האחרים. בכל אחד מהילדים הנבחנים במחקר זה הוא ערך מדי יום תצפיות קליניות, בדיקות המאטולוגיות, וכן מדידות כמותיות של שומן בצואתם על בסיס יומיומי.

מתצפיות אלה הגיע Dicke למסקנה שקיים בחיטה חלבון שהוא הגורם הטוקסי, והוא סיכם את ממצאיו במלים אלו:

א. התסמינים הפעילים של מחלת צליאק כגון חוסר תיאבון, הקאות והצואה האופיינית, נעלמים כאשר עוברים לדיאטה חופשית מחיטה, משיפון ומדומיהם, ואז מתחילים לעלות במשקל, וכשמדובר בילדים מתחדשת הצמיחה.

ב. אם חוזרים לאכול לחם, שיפון או מוצרי חיטה אחרים, מתחדשים השלשולים.

ג. אם צורכים קמח חיטה במקום אורז או קמח תירס או תפוחי אדמה, השלשולים מתחדשים.

ד. צריכת חיטה גורמת לצואה שמנונית.

ה. קמח חיטה מזיק למאובחני צליאק, בעוד שעמילן מחיטה אינו מזיק.    

בינואר 1953 פרסם Dicke ב-Acta Pediatrica את הפרסום המסכם את כל הידע שרכש משך למעלה מ-20 שנה בעבודתו עם ילדים הלוקים בצליאק, במסמך זה הדגיש Dicke שקמח חיטה, שיפון ושיבולת שועל הם חומרים אסורים בדיאטה של חולים אלה, אם כי עמילן מחיטה, קמח אורז, תפוחי אדמה וקמח תירס (maize), אינם אסורים.

באותו מאמר שהיווה למעשה שירת הברבור שלו (האיש עצמו היה ידוע חולי ונפטר בשנת 1962 בגיל 57) תיאר Dicke מעקב אחר אחת הילדות ממטופליו, שבלטה בתגובותיה הסוערות במיוחד 3-6 שעות לאחר ארוחה שהכילה כל צורת חיטה, תגובות שכללו כאבי בטן קשים, הקאות, חיוורון עד כדי צורות קלות של הלם.

בילדה זו, ששמשה מעין שפן ניסויים אנושי, מצא Dicke שגלוטן וגליאדין היו המרכיבים הקריטיים, אם כי מי-שטיפה של גלוטן, אפר המתקבל משריפת גרגירי חיטה, תמצית שומן של חיטה או סיבי חיטה, כל אלה לא הזיקו. בהמשך, ובידעו שחומצת האמינו גלוטמין מהווה 43% מכלל חומצות האמינו בגליאדין, הוא טיפל בגליאדין בחומצת מלח (HCl) גרם לדה-אמינציה של גליאדין, וביטל את השפעותיו המזיקות. אכן, Fraser וחב' במאמר ב-Lancet משנת 1959, הראה שביקוע חלקי של תמצית חיטה עם האנזים הפרוטאוליטי טריפסין, ביטל את ההשפעות המזיקות בחולי צליאק.

כבר בשנות ה-50 נעשו כמה ניסויים ושיפורים טכנולוגיים שאפשרו לחוקרים שונים ללכת בעקבות ממצאיו החלוציים של Dicke, ולהבין טוב יותר את הפתולוגיה של מחלת צליאק. השינויים הפתולוגיים האופייניים כמו הניוון של הסיסים (villi) בחלקו האמצעי של המעי הדק (jejunum), כמו גם השינויים בקשרי הלימפה המזנטריים, הודגמו לראשונה בשנת 1954 על ידי Paulley ב-4 חולי צליאק שעברו ביופסיות, ממצאים שפורסמו ב-British Medical  Journal.

בשנת 1955 פותחה בארגנטינה על ידי Royer וחב' שיטה של ביופסיה של רירית החלק העליון של המעי הדק, בגישה פומית. שנה לאחר מכן, ב-1956 פרסם Shiner ב-Lancet על ביופסיה של התריסריון בעזרת קפסולה, וב-1961 פרסמו Rubin וחב' ב-Gastroenterology על ביצוע ביופסיה בעזרת שפופרת פומית הידראולית, שאפשרה נטילת מספר ביופסיות בעומק שונה במעי הדק באותו נבדק.

השיטה האחרונה נוצלה על ידי Katz ואנשיו לגדל תאי רירית מעי אלו בתרבית וללמוד על הנזקים שנגרמו להם בחולי צליאק, מחקר שהתפרסם ב-1978

ב-Gastroenterology. הפרק האחרון בתקופה "החלוצית" של חקר מחלת צליאק נכתב בשנת 1983 על ידי Chorzelski ואחרים, שדיווחו לראשונה ב-Annals of New York Academy of Sciences, על שיטה לקביעת רמת נוגדנים מסוג IgA כנגד אנדומיזיום בנסיוב של חולי צליאק, וכאן אמנם אנו עוברים לעידן של בדיקות סרולוגיות בדם, לגילוי המחלה.  

"מבצע היחיד" של רופא ילדים הולנדי בתיעוד מדוקדק של מדגם קטן להפליא של ילדים חולי צליאק, ובאוזן קשובה לעדותה של אֵם הולנדית אחת על תצפית מעניינת בהקשר למהלך המחלה של בנה, כל אלה קידמו לכאורה בעשרות שנים את הבנתנו מהו הגורם לתסמיני המחלה, וכיצד נמנעים ממנו. ואם יש מוסר השכל מסיפורו של Willem Dicke שיכול לשמש רופאים בני זמננו, שדרכם לעתים אצה, שאומנות הרפואה אינה מסתכמת רק בכישרון לטפל במחלות: חשוב לא פחות להבין את הסיבה להתרחשותן.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע