חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Ustakinumab: התרופה האחרונה לטיפול בספחת psoriasis, נגע העור הדבק בנו בעיקשות רבה.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

 פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בינואר 2009 אושרה התרופה ustakinumab תחת שם המותג Stelara למכירה באירופה לטיפול במבוגרים הסובלים מפסוריאזיס מתונה עד קשה, ואשר לא הגיבו היטב או שהם אינם יכולים להיות מטופלים בתרופות או בטיפולים המקובלים עד כה, כגון ציקלוספורין, מתוטרקסאט או פוטו-תרפיה.


באותה עת עומד ה-FDA האמריקני גם כן לאשר טיפול בתרופה זו, שהיא למעשה נוגדן חד-שבטי (monoclonal) המנטרל שני ציטוקינים IL-23 ו-IL-12, ועל ידי כך מונע מתאי T לייצר את הציטוקין IL-17, המשתתף הפעיל בתגובה האוטואימונית של הגוף הנמצאת בבסיס מחלת הפסוריאזיס.  


 


פסוריאזיס, או ספחת, מחלת העור הדלקתית הכרונית פוגעת בכ-125מיליון אנשים בעולם כולו, ועל פי הערכות שונות נוגעת ל- 2 עד 4 אחוזים באוכלוסייה הנגועים בפסוריאזיס לדרגותיה.


בישראל סובלים מספחת כ-100 אלף איש, אם כי רובם בצורה קלה. מחלת עור זו הדְבֵקָה בנו כספחת, נחשבת שנים כמחלה שאינה ניתנת לריפוי מוחלט, והשפעתה על הסובלים ממנה בהחלט לא קלה, עם פגיעה משמעותית באיכות החיים מעצם התופעות הפיזיות המטרידות, והפגם האסתטי שלא תמיד ניתן להסתיר.


 


הספחת פוגעת בשני המינים באופן שווה, והיא מופיעה לרוב בין העשור השני לרביעי לחיים, ויש לה כנראה מרכיב תורשתי שכן היא הופיעה ב-30% מהמקרים ביותר מבן משפחה אחד.


פסוריאזיס מתבטאת בשטחי עור אדמומיים המכוסים ברובד קשקשים לרוב במרפקים, בברכיים ובקרקפת, אך ייתכנו חלקי גוף אחרים, ולעתים הציפורניים נפגעות בשינוי צורה ובהתעבות בקצותיהן.


האדמומיות באזור המפגע משקפת תהליך דלקתי המביא להרחבת כלי-דם, והקשקשת נוצרת כתוצאה מיצירה מוחשת של תאי עור חדשים באפידרמיס, שכן תאים חדשים אלה נוצרים במחזוריות של אחת לכמה ימים, בניגוד למהלך הנורמאלי בו תאי האפידרמיס מתחלפים אחת לחודש.


בעור בריא, ששכבתו העליונה חשופה לחיכוך ופגיעות מזיקות של הסביבה, נוצר במהלך האבולוציה מנגנון המחליף את רוב התאי האפידרמיס כל 30 עד 40 ימים.


תהליך זה מתחיל בשכבת תאי הבסיס התחתונה (basal layer) של העור. התאים הבזאליים של העור מתחלקים אחת למספר ימים, ומשמשים מקור לכל תאי האפידרמיס שמעליהם. תאים אלה מהווים מקור לתאים חדשים הנדחפים אל פני שטח העור עד שהם מתמלאים בשכבה הקרנית, שהיא חומר חלבוני צמיג הנקרא קראטין, ובהמשך הם נושרים מהעור במחזוריות קבועה.


 


ככלל, בפסוריאזיס חלוקת תאי העור משכבת הבסיס של העור מהירה וקצב חלוקת תאים אלה גדול פי מאה ומעלה מקצב החלוקה של תאים בעור תקין. תאים עודפים אלה, מצטברים כקשקשת כּסוּפה, ובגלל קצב החלוקות המהיר תאים אלה עוברים תהליך התקרנוּת שכן אין להם אפשרות לאבד את גרעיניהם.


קצב התלקחות המחלה שונה בין הסובלים ממנה, לעתים הוא איטי וכרוני, לעתים יופיע בגלים.


גם ההתבטאות של פסוריאזיס יכולה להיות שונה החל מהרבדים השכיחים, עבור בפּאפּוּלוֹת, או צורת הפסוריאזיס המהופכת הנוטה להופיע בקפלי עור כמו בית השחי, במפסעה ובטבור.


יש פסוריאזיס נקודתית בה רבדים מצומצמים בשטחם נוטים להזדהם בדרך כלל בחיידקי סטרפטוקוקוס, מחלה פּוֹסטוּלארית בדרך כלל בכפות הידיים והרגליים, וכמובן psoriatic arthritis, המתבטא בדלקת מפרקים הפוגעת ב-10% עד 20% מכלל הלוקים בפסוריאזיס.


 כאמור, הצורה היותר שכיחה של פסוריאזיס היא המחלה הרובדית, בה הנגעים האדומים בולטים מעל פני העור, והם מצופים בקשקשת בהירה.


 


האופי הרב-מערכתי (סיסטמי) של ספחת, בא לביטוי מובהק על ידי ההתרחשות בעת ובעונה אחת של מספר מפגעים קליניים, הכוללים לעתים בעיות בעיניים או במעיים, בתסמונת מטבולית, וכמובן דלקת המפרקים הפסוריאטית.


בשנת 2006 התפרסמו הקריטריונים של Caspar, שיש להם ספציפיות של 98.7% ורגישות של 91.4%, כאשר במי שעונה לקריטריונים אלה נמצא תהליך דלקתי מפרקי המתבטא במפרקים, בעמוד השדרה או בגידים, וייתכנו גם שינויים פסוריאטיים אופייניים בציפורניים, למרות ה-RF או ה-Rheumatoid factor  הוא שלילי.


כן אופייני לדלקת מפרקים פסוריאטית מפגע המוכר כדקטיליטיס, או נפיחות של האצבעות לכל אורכן. לעתים מוצאים מעורבות דלקתית של מפרקי האגן ועמוד השדרה, המתבטאים לעתים בקשחת שדרתית (Ankylosing spondylitis). מפגע אחר העלול להופיע במצב של דלקת מפרקים ספוריאטית ידוע כאנתזיטיס, שהיא מעורבות דלקתית של הגידים ואזורי חיבור מסוימים של גיד לעצם, המופיעה בדרך כלל בכאבים בעקב, או בגיד אכילס.


 


אין ספק שהליקוי הרב-מערכתי הבא לביטוי בספחת ובדלקת מפרקים פסוריאטית, מקורו בתהליכי דלקת המתחילים מתגובה חיסונית מוּלֶדֶת (innate) ראשונית, שמעורבים בה תאים רבים כמו נויטרופילים, תאי T הורגים (natural killer T cells), דנטריטים ותאי לנגרהנס האחראיים למערכת החיסון של העור, וכן גם ציטוקינים שונים. אך אולי יותר רלבנטית היא תגובת מערכת החיסון העוקבת, ארוכת הטווח, האדפטיבית (adaptive) המתבססת  בין השאר על אוכלוסיית לימפוציטים הידועים כ-T-helper cells (Th) המפרישים ציטוקינים שונים המשפיעים על התפתחות וליבוי תהליכים דלקתיים מערכתיים. נהוג להבדיל בין שתי תת אוכלוסיות של תאי Th1 :Th ו-Th2.  תאי Th1 מייצרים ציטוקינים מגרי דלקת כגון  Interferon-γוכן אינטרלויקינים כ-  IL 2, IL-12, IL-15 IL-18 כמו גם TNF. לציטוקינים אלה יש חשיבות בפתוגנזה של דלקות מפרקים שונות כגון דלקת מפרקים שיגרונתית, וכן דלקת מפרקים של חולי ספחת.


 


אך ממש לאחרונה זוהה תפקידם של אינטרלויקינים אחדים כמפעילים פתוגניים במספר מפגעים אוטואימוניים, כמו פסוריאזיס וכן psoriatic arthritis. כך למשל התגלה שקבוצת תאי T helper cells , הידועה כ-Th17, המייצרת את האינטרלויקין IL-17, משחקת תפקיד חשוב בתגובות של אוטואימוניות של מערכת החיסון, ותאי Th17 גורמים אם כך גם לפגיעה החיסונית בפסוריאזיס.


העור נגוע בפסוריאזיס וכן הנוזל הבין-מפרקי (synovial fluid) של הסובלים מ-psoriatic arthritis עשירים בציטוקינים שונים, כולל IL-17, IL-23 וכן IL-6, וכן נמצא שהעור הנגוע של חולי פסוריאזיס עשיר במיוחד תת היחידה p40 שהוא חלבון המשותף ל-IL-12, IL-23  ו-IL-17. 


 


הציטוקינים IL-12 ו-IL-23 שמשותף להם קטע חלבון הידוע כ-p40, מיוצרים על ידי תאים מציגי-אנטיגן שעברו שפעול, המשחקים תפקיד מפתח בהתמיינות ובשגשוג של תאי T-helper. לכן היה אך הגיוני לפתח נוגדן שייקשר לאותו מקטע חלבוני p40 המשותף ל-IL-23 ו-Il-12, וינטרל את פעולת שני הציטוקינים הללו.


חברות התרופות Janssen Cilag משוויץ וחברת Centocor מפילדלפיה, יצרו נוגדן חד-שבטי ממקור של תאי אדם, המנטרל אמנם את שני הציטוקינים האמורים כיוון הנוגדן נקשר בחוזקה ל-p40 המשותף לשניהם, ובכך מונע מציטוקינים אלה להיקשר לקולטן שלהם על פני תאי חיסון, הידוע כ-IL-12 receptor β1 .   


 


סדרת ניסויים קליניים ראשוניים העלתה תוצאות מרשימות ובהחלט מבטיחות.


חברת Centocor ביצעה ניסוי פיילוט כפול-סמיות בשיתוף מספר מרכזים רפואיים בארה”ב וקנדה, בו השתתפו 320 מטופלים עם פסוריאזיס מתון עד חמור מסוג plaque psoriasis, שחולקו באקראי ל-5 קבוצות שבכל אחת 64 איש.


הטיפולים שכללו הזרקה תת-עורית, היו כדלקמן:


1. מנה אחת של 45 מיליגרם; 2. מנה אחת של 90 מיליגרם; 3. 4 מנות אחת לשבוע כל אחת של 45 מיליגרם; 4. 4 מנות אחת לשבוע כל אחת של 90 מיליגרם; 5. מטופלים בפלצבו. תוצאות ניסוי זה הראו שלאחר 12 שבועות מתחילת הטיפול נרשם שיפור של 75% במצב הפסוריאזיס הן בשטח העור הנגוע והן בחומרת הנגע ב-52% מהמטופלים שקבלו טיפול אחד של 45 מיליגרם, ב-59% מבין אלה שטופלו פעם אחת, ב-67% מאלה שטופלו 4 פעמים במינון 45 מיליגרם, וב-81% מבין אלה שטופלו 4 פעמים במינון של 90 מיליגרם, כל אלה בהשוואה ל-2% מאלה שטופלו בפלצבו.


בנוסף, 90% שיפור במצב הפסוריאזיס, נרשם ב-23%, 30%, 44% ו-52% בהתאמה, ב-4 הטיפולים ב-ustakinumab, בהשוואה ל-2% בלבד שיפור בקבוצת הפלצבו.


בניסוי זה נרשמו תופעות לוואי קלות ב-79% ממטופל הנוגדן אך גם ב-72% ממטופלי פלצבו, מה שמדגיש את בטיחות הטיפול.


 


שני הניסויים הרחבים ביותר בהיקפם להערכת היעילות והבטיחות של ustakinumab היו שני ניסויים כפולי-סמיות, עם קבוצת פלצבו כבקורת, בהם השתתפו 1996 אנשים עם פסוריאזיס מתונה עד חמורה, שהיו מועמדים לטיפולים סיסטמיים תרופתיים או לפוטו-תרפיה.


נקודת הקצה בהערכת הטיפולים הייתה השגת תגובה או שיפור של 75% במצב הפסוריאזיס, בשבוע ה-12 מתחילת הטיפולים.


בניסוי הראשון, PHOENIX 1, השתתפו 766 איש, שמתוכם לפחות 53% היו כאלה שלא הגיבו לטיפולים קודמים, או שלא היו סובלניים לטיפולים אלה (intolerant). הטיפולים בהזרקה תת-עורית, היו מינונים של 45 או 90 מיליגרם שניתנו בזמן 0 לאחר 4 שבועות ולאחר מכן אותם מינונים כל 12 שבועות. כל המטופלים היו במעקב עד 76 שבועות. לאחר 12 שבועות מתחילת הטיפולים, תגובה של נסיגה של 75% בדרגת המחלה הושגה ב-67% מאלה שטופלו במינון של 45 מיליגרם, ב-66% מאלה שטופלו במינון של 90 מיליגרם, ורק ב-3% מהמטופלים בפלצבו.


בשבוע ה-76 מתחילת הטיפולים, 84% מאלה שהטיפול ב-ustakinumab נמשך אצלם תוך פרקי זמן קצובים התמידו בנסיגה של 75% במחלה, לעומת 19% מבין אלה שלאחר 12 שבועות טיפול בתרופה החלו להיות מטופלים בפלצבו. 


 


בניסוי השני, PHOENIX 2, השתתפו 1,210 מטופלים עם פסוריאזיס כאשר 61% מהם לא הגיבו לטיפולים קודמים או שלא היו מסוגלים לקבלם. גם כאן כלל הפרוטוקול זריקה תת-עורית של   ustakinumab במינונים של 45 ו-90 מיליגרם, אלא שפרקי הזמן בין ההזרקות היו שונים מאשר בניסוי הקודם, והמעקב נמשך עד השבוע ה-52 מתחילת הטיפולים.


בשבוע ה-12 הושג שיפור של 75% ב-67% מאלה שטופלו במינון של 45 מיליגרם, או ב-76% מהמטופלים עם 90 מיליגרם, לעומת 4% מקבוצת הפלצבו. ממצאי שני ניסויי Phoenix הביאו את Alan Menter, החוקר העומד בראש “המכון לחקר פסוריאזיס” במרכז הרפואי Baylor בטקסס, להצהיר לאחרונה במידה לא מוסתרת של התלהבות “שתוצאות כה ספקטקולאריות בטיפול בפסוריאזיס לא נראו זמן רב”! תוצאות אלה הביאו למעשה את ועדת ההערכה של ה-FDA לאשר את התרופה האמורה בהצבעה ביחס של 11:0.


 


הנחיצות הגדולה לתרופה “יעילה באמת” לטיפול בפסוריאזיס היא תולדה של תחושת תסכול מנת חלקם של הסובלים ממפגע עור זה לאורך שנים רבות, וללא בשורה של ממש.


בשנת 2006 התפרסם בכתב העת British Journal of Dermatoplogy סקר EUROPSO שנערך בקרב מטופלי פסוריאזיס בארה”ב ובאירופה והוא הדגיש באופן בולט את תחושת התסכול, הייאוש, ואף אי האמונה ביכולת של הרפואה בת זמננו לשפר או אולי אף לרפא את המפגע הזה. באותו הקשר יש לציין שכבר ב-1999 התפרסם בכתב העת האמריקני לדרמטולוגיה שהפגיעה באיכות החיים של הלוקים בפסוריאזיס הן בהיבט הפיזי והן בהיבט הנפשי, ברת-השוואה לפגיעה של חולים במחלות קשות כמחלת-לב, סוכרת, דיכאון וסרטן.


נתון חשוב אחר שהולך ומתבסס עשור האחרון, המבוסס על נתונים גנטיים ואפידמיולוגיים, מחזק את הדעה שפסוריאזיס, בדומה לדלקת מפרקים שיגרונתית (rheumatoid arthritis) ולמחלת Crohn’s, היא מחלה דלקתית המושפעת על ידי מערכת החיסון. נתון חשוב אחר הוא שכ-20% האלה עם פסוריאזיס סובלים גם מדלקת מפרקים.


 


כל הנתונים הללו מדגישים ביתר שאת עד כמה הדרישה, או אפילו הכמיהה, לתרופת קסם חדשה שתקל מאוד על מצוקת הפסוריאזיס.


מבין התרופות שמלאו תפקיד טיפולי עד כה, הנוגדנים infliximab ו-adalimumab המכוונים כנגד TNF (tumor necrosis factor) אמנם הראו יעילות גבוהה בכך שכ-70% מהמטופלים עם נוגדנים אלה הראו תגובה של נסיגה של 75% בממדי הנגע תוך 10 עד 16 שבועות טיפול. אך נראה שכ-20% מבין המטופלים שהגיבו טוב לטיפול בשני הנוגדנים האחרונים, הפסיקו להגיב לו לאחר שנה של טיפול.


גם תרופות אחרות הפועלות על בסיס היותן אנטגוניסטיות של TNF, הראו יעילות משמעותית בטיפול בפסוריאזיס, אם כי תופעת לוואי משמעותית של משפחת תרופות זו היא בהתפרצות הידבקויות (infections) בפתוגנים שונים.


 


לכן, עיניים רבות נשואות לעבר תוצאות הניסויים הקליניים ב-ustakinumab, ההבטחה החדשה. נראה שאותם ניסויים לא רבים שהתפרסמו עד כה, מדגימים לכאורה שיחש לתרופה זו דרגת בטיחות גבוהה, והיא סבילה על ידי הרוב הגדול של אלה שטופלו בה עד כה.


יתרון אחר של ustakinumab, שהטיפול מתבטא בדרך כלל ב-4 עד 5 זריקות תת-עוריות בשנה. נמתין אם כך, ונקווה לטוב. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים