חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Tofacitinib: המילה האחרונה בתחום המאבק בדלקת מפרקים שגרונית Rheumatoid arthritis.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בתאריך 6 בנובמבר 2012 הודיעה ה-FDA  על אישור לצריכה פומית של טבליות התכשיר tofacitinib כטיפול קו-שני במקרים מתונים עד חמורים של דלקת מפרקים שגרונית (rheumatoid arthritis, להלן RA).


על פי יצרנית התכשיר האמור, חברת Pfizer, התכשיר tofacitinib שישווק תחת שם המותג Xeljanz הוא התכשיר הראשון שאושר לשימוש על ידי ה-FDA כמעכב של האנזים JAK3 או Janus kinase 3, התורם בפעילותו לתהליכי דלקת בסובלים


מ-RA. כדאי להקדיש מספר שורות להסבר על משפחת האנזימים הידועה כ-JAK שחשיבותה רבה בהעברת איתותים חיצוניים  (signals) לתוך תאים שונים, ולכן נתעכב מעט על JAK בראשית הדברים.


 


במשפחה זו 4 חברים:  Janus kinase 1 (או JAK1), Janus kinase 2 (או JAK2), Janus kinase 3 או (או JAK3) ו-tyrosine kinase 2 (או TYK2).


 


זו אם כן משפחה של 4 אנזימי קינאזה שתפקידם לזרחֵן (להוסיף שייר זרחן) את חומצת האמינו טירוזין, המהווה חלק מחלבון תוך-תאי, ובכך מסייעים להעברת איתותים המושרים על ידי אותם חלבונים הידועים כציטוקינים, אשר מופרשים מתאים שונים כתוצאה מגירוי דלקתי או אחר.


העברת איתותים אלה מתבצעת במסלול תוך-תאי הידוע כ-JAK-STAT pathway, שמייד נדון בו באופן מפורט. דוגמאות אחרות פרט לציטוקינים של מולקולות הנעזרות במערכת JAK-STAT לצורך העברת איתותים את תוך התא, הם ההורמון פרולקטין, הורמון גדילה (growth hormone), וכן CSF הידוע כ-colony stimulating hormone.


 


המושג Janus Kinase נובע מהעובדה ששני האנזימים “הבכירים” במשפחה זו JAK1 ו-JAK2, “מנוגדים” לכאורה בפעילות הביולוגית שלהם, כאשר JAK1 אחראי להוספת שייר הזרחן לחלבון התוך תאי, ואילו JAK2 מווסת באופן שלילי את פעילות JAK1, ממש כמו שני פרצופיו של אל השערים וההתחלות הרומי JANUS , הפונים לכיוונים מנוגדים של עבר ועתיד.


 


מסלולי JAK-STAT רבים באים לביטוי בתאי-דם לבנים, לכן הם מעורבים בוויסות של מערכת החיסון. הקולטן משופעל על ידי איתות שיכול להגיע מאינטרפרון,


מ-interleukin, מגורמי גדילה (growth factors), או מתווכים (messengers) כימיים אחרים. קישור כזה לקולטן, משפעל את פעילות הקינאזה של JAK, ומתרחש זרחון עצמי (כלומר האנזים קינאזה מוסיף שייר פוספאט לשייר חומצת האמינו טירוזין ברצף של הקולטן).


על ידי זרחון זה נוצרים על פני הקולטן אתרי אינטראקציה עם חלבונים המכילים אתרי הקישור לשיירי פוספו-טירוזין, כמו חלבון STAT.


כאשר חלבון STAT נקשר לקולטן המזורחן, גם הוא עובר זרחון על ידי JAK. כעת נקשרים 2 חלבוני STAT מזורחנים אחד עם השני ליצירת dimer העובר אל תוך גרעין התא. בתוך הגרעין דימר STAT זה נקשר ל-DNA ומעודד שעתוק (transcription) של אותם גנים המגיבים ל-STAT


 

 


מקרא לתמונה: מערכת האיתות JAK-STAT מעבירה מידע של איתותים כימיים מחוץ לתא, דרך ממברנת התא, ואל היעד הסופי שהם פרומוטרים של גנים על פני


ה-DNA בגרעין התא, המביאים לשעתוק חומצת הגרעין בתא. מערכת JAK-STAT מורכבת משלושה מרכיבים: 1.קולטן (מסומן בצבע ירוק) החודר דרך ממברנת התא; 2. אנזימי JAK (מסומנים בצהוב) הקשורים לקולטן; 3. חלבון הידוע כ-STST (צבוע בכחול) ופירושו Signal Tansducer and Activator of Transcription, הנושא את האיתות לתוך הגרעין ואל ה-DNA. העיגולים הקטנים האדומים ובתוכם האות P מבטאים שיירי פוספאט.


 


אנזימי הקינאזה של JAK, הם אנזימים גדולים יחסית עם משקלים מולקולאריים הנעים בין 120 ל-140 אלף דלטון. אנזימים אלה מכילים 7 אזורים ברצף שלהם, המכונים Janus homology domains, והם ממוינים בהתאם כ-JH1 עד JH7.


הקטע JH1 הוא מקטע הקינאזה החיוני לפעילות האנזימטית של JK, והוא מכיל מאפיינים של פעילות קינאזה הגורמים לו לזרחֵן באופן ספציפי שיירי טירוזין בעמדה 1038/1039 ב-JAK1, טירוזין 1007/1008 ב-JAK2, טירוזין 980/981 ב-JAK3,


ו-טירוזין 1054/1055 ב-TYK2. זרחון של צמדי טירוזין אלה, מביא לשינויי קונפורמציה בחלבון JAK, מה שמקל עליו את ההתקשרות למצע שלו. 


JH2 נחשב ל-pseudokinase domain, שאמנם דומה במבנהו לטירוזין קינאזה אך חסר בעצמו פעילות אנזימטית. ייתכן ש-domain זה קשור לוויסות הפעילות של  JH1.


המקטעים JH3-JH4 של JAK, הם בעלי הומולוגיה עם המקטע SH2 או Src homology 2, שהוא מקטע חלבוני שמור בתוך מבנה Src oncoprotein ובחלבונים תוך-תאיים אחרים המשמשים למעבר אותות חיצוניים אל תוך התא.


נוכחות SH2 בחלבונים מסייעת להם להיקשר לחלבונים אחרים על ידי זיהוי טירוזין מזורחן על פני חלבונים אלה. 


הקטע האמינו-טרמינאלי של JH4-JH7, מכונה מקטע FERM שהוא קיצור ל-for ezrin, radixin and moesin. מקטע זה נמצא גם במשפחת חלבוני FAK או focal adhesion kinase, והוא קשור בהתקשרות של אנזימי JAK עם הקולטנים של ציטוקינים ועם קינאזות אחרות.


  


ביונקים, ישנם 7 גנים של STAT, כאשר כל אחד מהם נקשר לרצף שונה של DNA. אותו STAT ספציפי נקשר לרצף DNA הקרוי promoter, אשר השולט על הביטוי של רצפי DNA אחרים.


השפעה זו של פרומוטרים משפיעה על התפקוד הבסיסי של תאים, כגון שגשוג תאים, התמיינות שלהם ואף מותם. 


פגמים גנטיים המשפיעים על התפקוד של מסלול  JAK-STAT, עלולים לגרום למערכת חיסון פגומה, ולתהליכים ממאירים.


מסלול JAK-STAT יכול להיות מוֻוסת באופן שלילי ברמות שונות של פעילותו, שכן בתא קיימים אנזימים המסירים שיירי פוספאט מטירוזין כגון פוספטאזות.


לאחרונה התגלו מדכאים של תהליכי איתות על ידי ציטוקינים, הידועים כ-SOCS או Suppressors Of Cytokine Signalling המעכבים את הזרחון של STAT על ידי שהם נקשרים ומעכבים את הפעילות המזרחנת של JAK, או על ידי שהם מתחרים עם STAT על התקשרות לשיירי פוספו-טירוזין על פני הקולטן לציטוקינים על פני התא.


STAT יכול להיות מווסת באופן שלילי על ידי חלבון הידוע כ-PIAS, או Protein Inhibitor of Activated STAT, הפועל בתוך גרעין התא ומעכב את פעילות הדימר של STAT על ידי התקשרותו וחסימתו את הגישה של דימרים אלה לאותם רצפים של DNA שאותם הם מכירים.


 


התכשיר tofacitinib מעכב ספציפי את האנזים JAK3, ובכך מפריע למסלול האיתות התוך-תאי הנעזר על ידי JAK-STAT.


לאחרונה נערכו ניסויים בעכברים במודל בו השרו דלקת מפרקים בעכברים ונמצא שבאלה מהעכברים שטופלו על ידי tofacitinib חל שיפור משמעותי בסממני המחלה.


שיפור זה התקיים כתוצאה מעיכוב על ידי התכשיר  ביצירת תווכי דלקת, ודיכוי של גנים התלויים ב-STAT1 ברקמת המפרק. בעכברים נמצא שהשיפור הושג על ידי עיכוב פעילות JAK1 ו-JAK3 גם יחד, מה שהוכיח ש-tofacitinib משפיע לא רק על JAK3.


 


ניסויים קליניים ב-phase II בבני אדם, בחנו את יעילות tofacitinib  במטופלים הסובלים מ-RA, שלא הגיבו היטב אם בכלל לטיפול ב-DMARD


כאשר הטיפול בחולים אלה היה עם tofacitinib בלבד ( monotherapy), הושג שיפור של לפחות 20% בתסמינים בסולם הדירוג של ACR (האיגוד הראומטולוגי האמריקני) ב-67% מבין המטופלים עם tofacitinib לעומת שיפור דומה רק ב25% באלה שטופלו עם פלצבו.


בניסוי קליני אחר, השוו טיפול משולב של tofacitinib ו-methotrexate (שהוא כאמור תרופת

ה- DMARD העיקרית) לטיפול עם methotrexate בלבד: התוצאה הייתה שבטיפול המשולב חל שיפור של לפחות 20% בתסמינים ב-59% מהמטופלים, לעומת שיפור דומה שנמצא רק ב-35% מהמטופלים ב-methotrexate בלבד.

אגב, כיוון שידוע שתכשיר זה מעכב JAK, מתבצעים ניסויים קליניים לא רק בהקשר של דלקת מפרקים שגרונית, אלא גם בטיפול בפסוריאזיס, פוליציטמיה וֶרָה, וכן במטפלזיה מיאלואידית עם מיאלופיברוזיס. אכן חברת Pfizer מייעדת את התכשיר tofacitinib בעתיד גם לטיפול במחלת מעי דלקתית, ואפילו כמדכא מערכת החיסון במושתלי איברים.


באותו הקשר, ניסוי קליני של טיפול עם tofacitinib בחולי פסוריאזיס, העלה שתכשיר זה שיפר את הסממנים של מחלת עור זו ב-75% לפחות על פי מדרג PASI של מחלה זו, ב-25% עד 67% מכלל המטופלים ב-tofacitinib בתלות במינון, בהשוואה לשיפור דומה של 2% בלבד בקרב מטופלים בפלצבו. 


 


תופעות הלוואי המשמעותיות ביותר בטיפול עם tofacitinib בניסויים הקליניים ב-phase II היו עליה ברמת כולסטרול-LDL בשיעור של 12-25 מיליגרם לד”ל, ועליה בשיעור של 10 מיליגרם לד”ל ברמת כולסטרול HDL, כל זאת במינון ממוצע של התכשיר. כמו נרשמה בטיפול במינון ממוצע של התכשיר ניטרופניה (ירידה בספירת ניטרופילים). תופעות לוואי שכיחות אחרות כוללות כאבי ראש, שלשולים, דלקות דרכי העיכול העליונות, או דלקת באזור דרכי הנשימה העליונות.


 


ניסויים קליניים עם tofacitinib ב-phase III החלו בשנת 2007, והיו מתוכננים להימשך עד ינואר 2015. במהלך הניסויים הללו 4 אנשים החלו בטיפול בתכשיר זה נפטרו, אם כי על פי חברת Pfizer יצרנית התכשיר, רק אחד מהם נפטר בגלל התכשיר עצמו.


 


בחודש אפריל 2011, שלושה ניסוים קליניים ב-phase III, דיווחו על תוצאות חיוביות עם התכשיר באופן שהביא את ה-FDA להעניק לתכשיר “הכשר מזורז”, ואכן בנובמבר 2012 אישר ה-FDA שימוש בתכשיר לטיפול בחולי RA בשלבי מחלה מתונים עד מתקדמים, שלא הגיבו היטב לטיפול אחר. 


יחד עם זאת צורפה לאישור זה אזהרת “Black box“, לפיה המטופלים


ב- tofacitinib הם בסיכון מוגבר ללקות בהדבקות מזדמנות בשחפת, בסרטן ובלימפומה. על פי אזהרה זו מטופלים אמורים להיבדק לאפשרות של שחפת סמויה לפני תחילת טיפול ב-tofacitinib, ובמקרה של תוצאה חיובית יש להתחיל קודם בטיפול נגד הדבקה זו לפני התחלת הטיפול ב-tofacitinib.


אך גם במהלך טיפול בתכשיר האחרון גם באלה שלא נמצאו מודבקים באופן סמוי בחיידק השחפת, יש לנטר מדי פעם לאפשרות של TB


הדבקות נוספות פרט לשחפת עליהן דווח במהלך טיפול עם tofacitinib, כוללות דלקת ריאות, צלוליטיס, הרפס זוסטר, והדבקות של דרכי השתן. בנוסף יש גם דיווחים על מקרים של הדבקות קנדידה של הושט, pneumocystosis, ציטומגלו, והדבקות מזדמנות אחרות.  


 


המינון המומלץ הוא של 2 טבליות tofacitinib 5) מיליגרם(, פעמיים ביום עם או בלי הארוחה. במקרה של מטופלים עם תפקוד לקוי באופן מתון של הכבד, או באלה עם אי-ספיקת כליות חמורה, המינון המומלץ הוא של 5 מיליגרם אחת ליום. מינון זה מומלץ גם לאותם מטופלים הנוטלים תכשירים לעיכוב האיזואנזים CYP3A4 של ציטוכרום P-450, או למטופלים הנוטלים בקביעות תכשירים המעכבים באופן מתון את האנזים הציטוכרומי CYP3A4, או תכשירים המעכבים בחוזקה את האנזים הציטוכרומי CYP2C19.


 


 נקודה חשובה נוספת: על פי המלצת חברת  Pfizer יצרנית tofacitinib, ניתן להשתמש בה באופן יחידני, או במשולב עם תרופותDMARD  (לא ביולוגיות) דוגמת methoterxate, אך אסור לצרוך אותה במשולב עם תרופות DMARD (ביולוגיות) או במשולב עם תרופות מדכאות של מערכת החיסון.


בקצרה,DMARDs  או Disease modifying anti-rheumatic drugs, הן תרופות  שמנגנון השפעתם מאופיין על ידי הפרעה או דיכוי של מערכת החיסון.


כיוון שכבר הקדשנו מספר מאמרים באתר זר זה ל-DMARDs, נמנה כאן לנוחיות הקוראים רשימה של תכשירי DMARD (לא ביולוגיים) המותרים לשימוש משולב עם tofacinitib , ורשימה של תכשיריDMARD  (ביולוגיים) שאינם מומלצים לצריכה משולבת עםtofacitinib :


 


תכשירים לא-ביולוגיים- flunomide(שם מותג Arava), cyclosporine, sulfasalzine, methotrexate, azathioprine (שם מותג Imuran), cyclophosphamide (שם מותג Cytoxan).


 


תכשירים ביולוגיים-tocilizumab (שם מותג Actemra),hydroxychloroquine  (שם מותג Plaquenil), certolizumab pegol (שם מותג Cimzia), adalimumab (שם מותג Humira), etanercept (שם מותג Enbrel), anakinra (שם מותג Kineret), abatacept (שם מותג Orencia), infliximab (שם מותג Remicade), rituximab (שם מותג Rituxan) ו-golimumab (שם מותג Simponi).


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים