חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Tocilizumab: תכשיר לדלקת פרקים שגרונית Rheumatoid arthtritis לנטרול הקולטן ל-IL-6

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


                         


בינואר 2009 אישרה הרשות האירופית (EMA) את התכשיר tocilizumab (המופיע בשם המותג Actemra או RoActemra) והמשווק על ידי התשלובת Chugai/Roche, לשימוש במקרים מתונים עד חמורים של דלקת פרקים שגרונית (להלן RA), למרות שטופלו באחד או יותר תכשירים אנטי-ריאומטיים (DMARDs), כגון נוגדי TNF או methotrexate.


 


תכשיר זה אושר לאותה מטרה על ידי ה-FDA בינואר 2010.


באפריל ובאוגוסט 2011 אושר תכשיר זה על ה-FDA ו-EMA לטיפול במחלת הילדים הקשה JIA או Juvenile idiopathic arthritis, שהיא גרסה לא שכיחה של דלקת מפרקים שגרונית בילדים.


תכשיר זה הוא למעשה נוגדן חד שבטי שהוכן בתאי אדם שנקשר באופן ספציפי לשני הקולטנים של הציטוקין IL-6, הידועים כ-sIL-6R (חלבון מסיס) ו-mIL-6R (חלבון מקובע בממברנת התא), ומסוגל לנטרל את האיתותים התאיים המתבצעים דרך שני קולטנים אלה.  


 


הציטוקין IL-6 והקולטן שלו התגלו ושובטו ביפאן עוד בשנות ה-80.


ב-1997 החלה חברת התרופות היפאנית Chugai לפתח את הנוגדן tocilizumab לטיפול ב-RA, והוא זכה בשנת 2005 לאישור ביפאן לטיפול במחלתCastleman  שהיא סוג נדיר של לימפומה, ובשנת 2008 אושר הנוגדן שם לטיפול במחלת JIA בילדים.


בשנת 2003 הצטרפה חברת Hoffmann-La Roche לחברה היפאנית להמשך הפיתוח של התכשיר.


Actemra מאושרת בישראל על ידי משרד הבריאות מאז 2010.


 


כידוע, RA היא מחלה דלקתית כרונית, המאופיינת על ידי כאבים, נפיחות והרס מתקדם של הסחוס המפרקי, עד כדי נכות של ממש.


גישות טיפוליות רבות נוסו בחולי RA, החל בתרופות נוגדות דלקת בלתי סטרואידליות (NSAID) שעשויות להקל על התסמינים אך אינן מאטות את התקדמות המחלה, וכלה במשפחת התרופות המודרניות יחסית הידועות כ-DMARDs או disease-modifying antirheumatic drugs כדוגמת מתוטרקסאט (MTX) המתערבות ומפריעות להתרחשות התהליכים הדלקתיים המושרים על ידי תאי מערכת החיסון, ומעכבות את תהליך ההרס של המפרק.


יחד עם זאת אחוז משמעותי בין הסובלים מ-RA אינם מגיבים לטיפול בתכשירי DMARD.


 


תכשירי ה-DMARD הביולוגיים חוסמים את פעולת חלבונים הידועים כציטוקינים המשרים את תהליכי הדלקת, ובמיוחד את הציטוקין הידוע כ-TNFα או tumor necrosis factor alpha שתפקידו מרכזי בפתולוגיה של RA.


אך למרבה האכזבה, גם תרופות DMARD אינן משפיעות באותה יעילות בכל החולים ב-RA, באופן שחלק ניכר מביניהם אינם מגיבים לטיפול האמור.


 


לכן החל מחקר נמרץ בכיוון של ציטוקינים נוספים שעלולים לשחק תפקיד בפתולוגיה של RA, כמו לדוגמה IL-6, ציטוקין בעל חשיבות במגוון של  תהליכים ביולוגיים, כולל וויסות תגובות חיסוניות ותהליכי דלקת.


IL-6 הוא ציטוקין שמצוי בשפע בסינוביום המפרקי המודלק. הוא מגייס ומשפעל תאים דלקתיים במפרק וכתגובה התאים האלה מייצרים כמות נוספת של  IL-6. כך נוצרת שרשרת פתוגנית של תגובה חוזרת.


תגובה זו מתרחשת בעקבות קישורו של IL-6 לקולטניו.


העברת מסרים ואיתות של ציטוקין IL-6, מתבצעת במערכת קולטנים המורכבת מחלק הקולטן המקובע בממברנה אליו נקשר IL-6, והוא ידוע כ-mIL-6R, וזה קשור לחלבון ממברנאלי אחר המעביר את האיתות, שהוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 130 אלף דלטון (gp130).


צורה מסיסה של הקולטן ל-IL-6 הידועה כ-sIL-6R, שאין לה את הקטע הציטופלזמי, יכולה אף היא להיקשר ל-gp130, לאחר התקשרות IL-6  ולהשרות את רצף האירועים התאיים לאחר התקשרות הציטוקין.


למעשה, כבר ב-1998 התפרסם מחקר ב-Journal of Experimental Medicine, בו הודגמה חשיבות IL-6  בהשריית Collagen-induced arthritis CIA)) בעכברים שהיא מחלת מודל של RA בבני-אדם. נמצא שנוגדנים כנגד הקולטן ל-IL-6 אמנם מעכבים התפתחות CIA.


 


אחד היתרונות של tocilizumab הוא בכך שיש לו תקופת מחצית חיים ארוכה בפלזמה, מה שמאפשר להסתפק בטיפול אחת לחודש.


סדרה של מחקרים שהחלו ביפאן ונערכו בהמשך במקומות אחרים, הצביעו על כך שתכשיר זה לא רק שיפר את התסמינים של חולי RA, אלא אף הביא לנורמליזציה של סמני דלקת שונים.


Actemra יכולה להינתן כטיפול יחיד או בשילוב עם מטוטרקסט ו/או DMARDs אחרים. הטיפול ב-Actemra ניתן אחת לארבעה שבועות בעזרת עירוי שנמשך שעה.


 


תופעות לוואי של tocilizumab:


נמצא כי לתרופה פרופיל בטיחותי טוב. במהלך הניסויים הקליניים נרשמה פרישה של פחות מ-12% מאלה שנכללו בהם, מסיבות של תופעות לוואי כתוצאה מהטיפול החד חודשי בעירוי של 8 מיליגרם לק”ג משקל גוף.


תופעות הלוואי השכיחות ביותר בניסויים הקליניים היו דלקות או אלרגיה בדרכי הנשימה העליונות ב-10% מהמשתמשים, הצטננות, כאבי ראש ויתר לחץ-דם (בפחות מ-5% מהמטופלים), וכן הייתה עליה ברמת האנזים alanine transaminase המשמש מדד לאנזימי כבד, בערך ב-5% מהמקרים אך ללא תסמינים קליניים של ממש.


עליה קלה ברמת סך-כולסטרול, רמת LDL וטריגליצרידים נרשמה ברוב המטופלים, אך לא נרשמה עלייה בתהליכים אתרוגניים (טרשתיים) אף לאחר שנה של טיפול בתכשיר זה.


בחלק מהמטופלים נרשמה ירידה קלה בספירת התאים הלבנים. בין תופעות הלוואי הפחות שכיחות נרשמו טשטוש, פריחה עורית קלה, דלקת קיבה (גסטריטיס) או כיבים בפה. נרשמו מקרים נדירים של התנקבוּת (פרפורציה) של המעי (ב-0.26% מהמקרים), או מקרים של תגובה אנפילקטית (ב-0.2% מהמקרים). הדבקות בקטריאליות כגון זו בחיידק השחפת אינן שכיחות במהלך טיפול ב-tocilizumab, ובסך הכול דרגת ההדבקות בניסויים הקליניים שנערכו, הייתה דומה לזו שנרשמה בטיפול בתכשירים ביולוגיים אחרים בחולי RA.


 


תכונות פרמקולוגיות:


יש הסכמה גורפת לכך שרמות מוגברות של הציטוקין IL-6, הן בפלזמה וכן בנוזל הסינוביאלי-המפרקי, תורמות לתהליכים הדלקתיים הכרוניים של RA, ותואמות את מהלך המחלה. כיון ש-tocilizumab נקשר סלקטיבית לקולטנים הממברנליים והמסיסים של IL-6, הוא חוסם את האיתות הביולוגי של IL-6.


נמצא שבגוף מעל 90% מקולטני IL-6 עוברים רוויון ונקשרים על ידי tocilizumab, כאשר ריכוז התכשיר בנסיוב הוא מעל 1 מיקרוגרם למ”ל.


 


ניסויים קליניים:


קודם לאישור התכשיר נערכו מספר ניסויים קליניים במטופלים בשלבי RA מוקדמים או בכאלה עם מחלה מתמשכת, כולל כמובן מטופלים בהם לא צלחו טיפולים קודמים, ובאופן כללי נמצא שטיפול אחת ל-4 שבועות בעירוי של 8 מיליגרם לק”ג משקל גוף, שיפר את פרופיל המחלה, את ממצאי הנזק המפרקי ובהתאם את איכות החיים.


טיפול במינון האמור,לא היה פחות יעיל מזה של מתוטרקסאט להשגת תגובה קלינית כפי שנקבע בניסוי הידוע כ-AMBITION.


במטופלים עם משך מחלת RA הקטן מ-3 שנים קודם הטיפול, שטיפול קודם שלהם


ב-DMARDs נכשל, טיפול מונותרפי ב-tocolizumab בלבד למשך שנה אחת, היה משמעותית יעיל יותר מטיפולים ב-DMARDs.


גם בניסויים הידועים כ-RADIATE ו-LITHE הודגם היתרון של tocilizumab על פני מתוטרקסאט, תרופות DMARD אחרות או חוסמי TNF אלפא.


בניסויLITHE  או TocilIzumab Safety and Prevention of Structural Joint Damage   היה ניסוי אקראי עם קבוצת ביקורת אשר טופלה בפלצבו, ונועד להעריך את היעילות של הטיפול ב-Actemra בשילוב עם מתרוטרקסאט במניעת נזק מבני למפרקים ושיפור התפקוד הפיזי והוא נמשך במשך שנתיים.

נתוני הניסוי שחלק גדול יותר של חולים במחלת דלקת מפרקים שגרונית שטופלו


ב-Actemra, בשילוב עם מתרוטרקסאט, השיגו עיכוב משמעותי בנזק המבני למפרקים במהלך 24 חודשי הטיפול, בהשוואה לחולים בקבוצת הביקורת.


התוצאה נבדקה על ידי עדות רנטגנית של התקדמות שחיקת העצם והיצרות המרווחים במפרקים. שיפור זה חיוני לחולים למניעת נזק למפרקים שנגרם שגורם לכאבים עזים ואף מוביל לנכות.


 


בכל הניסויים הקליניים הושגו תגובות של שיפור התסמינים בממוצע לאחר 6 חודשי טיפול. יחד עם זאת היו מטופלים בהם הושגה תגובה טיפולית חיובית כבר לאחר שבועיים, אך דרגת השיפור החלכה והתעצמה ככל שהתארך זמן הטיפול.


המדד העיקרי אחריו עקבו החוקרים הוא השינוי בפעילות המחלה על-פי DAS28 (Disease Activity Score), ובניסויים הקליניים שהוזכרו, הערכת סטאטוס המחלה בתחילת הטיפול נתנה דרגת DAS28 של 6.5-6.8, והשיפור כתוצאה מטיפול ב-tocilizumab הביאה להפחתת מדד זה לדרגה של 3.1-3.4.


בניסויים אלה שיעור המטופלים המגיעים למצב רגיעה (רמיסיה) בתסמיני המחלה המוגדר כ-DAS28 הקטן מ-2.6, היה גדול משמעותית במטופלים ב-tocilizumab (28-34%) בהשוואה למטופלי ביקורת בפלצבו (1-12%). 


 


עד שנת 2009 שתי התרופות, Embrel  ו-Humira היוו 80% מנתח שוק התכשירים לטיפול ב-RA בבריטניה, יפאן, צרפת, גרמניה, איטליה וספרד. יש מומחים בתחום טיפולי זה כמו פרופ’ Paul Emery, מנהל המכון ל-RA באוניברסיטת Leeds,  המנבאים שעד שנת 2018 ירד נתח השוק של שתי התרופות הללו לכ-65% כתוצאה מכניסת Actemra למשחק. הנה כי כן, מצטרף לארסנל הטיפולים בדלקת מפרקים שגרונית נוגדן חד שבטי חדש ומבטיח.


אך במחלות דלקתיות בעלות אופי כרוני כגון זו, אנו נזקקים לעתים קרובות לפרק זמן ממושך להערכת סגולות התכשיר החדש, כדי להיווכח לדעת האם התקוות שתלו בו אכן הצדיקו עצמן.     


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים