פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית (בדימוס), מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
Tezepelumab, הוא נוגדן חד-שבטי אנושי החוסם לימפו-פויאטין ממקור הסטרומה של בלוטת התימוס, שהוא ציטוקין ממקור אפיתליאלי הכרוך בפתוגנזה של אסתמה.
בערך 10% מהמטופלים עם אסתמה, סובלים ממחלה חמורה והם בעלי תסמינים והחמרות במהלך המחלה למרות טיפול על ידי תרפיה מקסימלית. אסתמה חמורה ובלתי נשלטת תורמת באופן בלתי פרופורציוני לסבל ולעלויות ניכרות (Chen וחב' ב-Current Medical Research Opinion משנת 2018).
נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד IgE או כנגד ציטוקיניםtype 2 (להלן (T2כגון IL-4, IL-5 ו-IL-13, או כנגד הקולטנים של האחרונים, משפרים את הבקרה של אסתמה במטופלים רבים עם אסתמה חמורה ונכללים בהמלצות הטיפוליות.
יחד עם זאת, תכשירים אלה אינם מתאימים למטופלים רבים עם אסתמה חמורה, בעיקר עם אלה עם פנוטיפים לא-אלרגיים או אלה עם פנוטיפ לא-אאוזינופילי (Carr וחב' ב- American Journal of Respiratory & Critical care Medicine משנת 2018, ו-Hinks וחב' ב-European Respiratory Journal משנת 2021). לפיכך, יש צורך בתרפיות יעילות רחבות יותר לגבי אוכלוסיית החולים.
Thymic stromal lymphopoietin (להלן TSLP) הוא ציטוקין ממקור אפיתליאלי שנכרך בתהליכים משככים המשחקים תפקיד בפתוגנזה של אסתמה (Allakhverdi וחב' ב-Journal of Experimental Medicine משנת 2007, ו-Shikorra ב-Journal of Allergy & Clinical Immunol משנת 201).
במטופלים עם אסתמה, רמות TSLP נמצאות בקורלציה עם חסימת דרכי האוויר, עם חומרת המחלה, ועם העמידות לגלוקו-קורטיקואידים (Gauvreau וחב' ב-Expert Opinion Therapy Targe משנת 2020, ו-Liu וחב' ב- Journal of Allergy & Clinical Immunologyמשנת 2018).
בנוסף לגרום לדלקת של T2 של דרכי האוויר (Kitajima וחב' ב-European Journal of Immunology משנת 2011), נמצא ש-TSLP מתווך באינטראקציות בין תאי דרכי האוויר ותאי חיסון, שאינם מושפעים על ידי תהליכי דלקת שלT2 (Liang וחב' ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2019, ו-West וחב' ב- Immunologyמשנת 2016).
Tezepelumab הוא נוגדן חד-שבטי ממקור אנושי הנקשר ספציפית ל-TSLP, וחוסם אותו מלהגיב עם הקולטן ההטרומרי שלו (Gauvreau וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014).
בניסוי PATHWAY type 2, השיעור השנתי של החמרות היה נמוך ב-71% בטיפול עם tezepelumab מאשר בטיפול עם פלצבו, בקרב מטופלים עם אסתמה חמורה שאינה נמצאת בשליטה. החמרות אלו הופחתו ללא קשר לרמות בבסיס הטיפול של ביו-סמנים כולל הפרקציה של NO ננשף, רמת אאוזינופילים בדם ורמת IgE, או הסטאטוס האלרגי (Corren וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017, ו-Corren וחב' ב-Immunology משנת 2020).
ניסוי NAVIGATOR המפורט כאן, נועד ללמוד עוד על השפעת tezepelumab במקרי אסתמה חמורה ובלתי נשלטת. בניסוי זה שהיה רב-מוסדי, אקראי, כפול-סמיות, ומבוקר כנגד פלצבו, השתתפו בני 12 עד 80 שנה, שחולקו אקראית לקבל tezepelumab במינון של 210 מיליגרם, או פלצבו, בהזרקה תת-עורית אחת ל-4 שבועות למשך 52 שבועות.
נקודת הקצה הראשית הייתה השיעור השנתי של החמרות בהתקפי אסתמה לאורך תקופה של 52 שבועות. נקודת הקצה נקבעה במטופלים על פי פירת האאוזינופילים בבסיס הניסוי, של פחות מ-300 תאים/ממ"ק. נקודת קצה שניונית כללה את נפח הנשימה/שניה (להלן FEVp), ועל סמך דיווחים בשאלון על מספר וחומרת ההתקפים, מ-0 עד 6 דרגות חומרה, על בסיס שאלון על איכות החיים עם אסתמה בדרגות 1 עד 7, ועל יומן בו נתוני ההתקפים מגה 0 (אין התקפים) עד 4 (תסמיני התקפים חמורים ביותר).
תוצאות הניסוי:
בסך הכול השתתפו בניסוי 1,061 מטופלים, מתוכם 529 נבחרו לקבל tezepelumab ו-532 נבחרו לקבל פלצבו. השיעור השנתי של התקפי אסתמה היה 0.93 בטיפול עם tezepelumab, ו-2.10 במטופלי פלצבו (p<0.001). במטופלים עם ספירת אאוזינופילים הנמוכה מ-300 תאים/ממ"ק, שיעור ההתקפים השנתי היה 1.02, לעומת 1.73 בקרב מטופלי פלצבו (p<0.001).
בשבוע ה-52 לניסוי השיפורים היו גדולים יותר עם tezepelumab מאשר עם פלצבו, בהקשר של FEV1 (0.23 ליטר בהשוואה ל-0.09 ליטר), כאשר לא היו הבדלים בתופעות הלוואי בין שתי קבוצות הטיפול.
שיעור ההחמרות השנתיות בחולי אסתמה היה נמו משמעותית במטופלים עם tezepelumab בהשוואה למטופלי פלצבו. שיפור משמעותי ב-FEV1, והפחתות משמעותיות בהחמרות שאילצו להגיע לאשפוז או למחלקות לטיפול נמרץ היווה תוצאה של טיפול עם tezepelumab, זאת למרות העובדה שתדירות וסוג האירועים לא היה שונה משמעותית בין קבוצות הטיפול עם tezepelumab או עם פלצבו.
הירידות הנצפות בהחמרות ללא תלות במספר האאוזינופילים בבסיס הניסוי, אישרה את הממצאים של ניסוי PATHWAY, ואכן לא נמצא שהטיפול עם התכשיר האמור הפחית באופן משמעותי החמרות במטופלים עם ספירת אאוזינופילים הנמוכה מ-150 תאים//ממ"ק (Castro וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018, Bleecker וחב' ב-Lancet משנת 2016, FitzGerald וחב' באותו כתב עת מאותה שנה' ו-Ortega וחב' ב-Lancet Respiratory Medicine משנת 2016).
Tezepelumab הפחית באופן סימולטני את ספירת האאוזינופילים ואת רמות FENO ו-IgE, כאשר ממצאים אלה מרמזים לכך שהתרופה מדכאת מסלולים דלקתיים מרובים. ההשפעה של tezepelumab על רמות ביו-סמנים יכולה להיות קשורה לאינטרלאוקין-5 ולאינטרלאוקין-13 מופחתים (Pham וחב' ב-Amerian Journal of Critical Care Medicine משנת 2019). ההפחתה הנצפית ברמות IgE יכולה להיות תוצאה של הפחתה ברמות IL-4 ו-IL-13, מה שגורם לירידה במעבר של תאי B מיצירת איזוטיפים מ-IgM ל-IgE.
נתונים אלה תומכים במושג שעיכוב TSLP עשוי להיות בעל השפעות פיזיולוגיות רחבות יותר מאשר התמקדות בציטוקיני T2 אינדיבידואליים.
התפקיד של TSLP כמקשר בין תאי דרכי האוויר לבין תאי חיסון בתגובה לגירוי, כגון זה הנגרם על ידי אלרגנים, נגיפים, חלקיקים המתעופפים באוויר וכן על ידי trauma, מרמז לכך שמנגנונים אלרגיים ולא-אלרגיים גורמים ל-tezepelumab לנרמל דלקות מקומיות, באופן שאינו תלוי במספר האאוזינופילים.
חסימה של TSLP צפויה להפחית באופן בולט את יצירת הציטוקין T2 על ידי תאי זיכרון של T helper 2, להפחית את מספרם של תאי lymphoid type 2, וכן להפחית את מספרם של תאי הפיטום (mast cells) לרוחב ספקטרום הדלקת.
התפקיד של TSLP בתיווך של תגובות T2 ושל T17 על ידי תאים דנטריטים, ביצירת הדברור שבין תאי פיטום ותאי שריר חלק של דרכי אוויר, הוא מנגנון הרלוונטי באופן פוטנציאלי לדלקת באוכלוסיות עם ספירת אאוזינופילים נמוכה.
היתרונות של הניסוי האמור, שהוא גדול וגלובלי, הכולל מבוגרים ובני נוער, בספקטרום מלא של ספירת תאים אאוזינופילים, עם אסתמה חמורה. הפחתה בשיעור השנתי של החמרות בהתקפי אסתמה, הייתה גדולה יותר בניסוי PATHWAY מאשר בניסוי NAVIGATOR, פוטנציאלית בגלל המספר הקטן יותר של מטופלים בניסוי PATHWAY.
הניסוי האחרון, היה מוגבל ל-52 שבועות, כלל קריטריונים שמנעו השתתפות של מטופלים מעשנים, ומספר קטן יחסית של בני נוער.
בברכה, פרופ׳ בן-עמי סלע.
03/11/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן