חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Sipuleucel-T: הגישה של אימונותרפיה במקרים של סרטן ערמונית מתקדם יוצאת לדרך

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


כאשר מי מאיתנו מתבשר על ידי רופאו שאובחן אצלו ממצא סרטני, נקל לשער את עוצמת התחושה וגלי הדאגה המציפים.


השלב המיידי לאחר ההתוודעות לסרטן המקנן בך, הוא גיבוש ההחלטה-מה יש לעשות מכאן ואילך?


לרוב הגברים האמריקאים שהתבשרו במהלך שנת 2010 על סרטן הערמונית שאובחן בהם, ומדובר ב-192,000 מקרים חדשים מדי שנה, ההחלטות מה הצעדים הנכונים שיש לנקוט בהם, עלולות להיות מייסרות לא פחות מאשר קבלת אותה בשורה קשה.


ההתלבטויות לגבי הטיפולים העדיפים באלה עם סרטן ערמונית בשלב מוקדם, לא מעטות: האם לנקוט בגישה השמרנית של “המתנה ערנית” אוwatchful waiting , או שמא בגישה אגרסיבית יותר של כריתת הבלוטה בניתוח, טיפולי הקרנה, טיפולי brachy-therapy בהשתלת סיכות רדיואקטיביות, כל אלה עם או בלי טיפול הורמונאלי.


אך הדברים עלולים להיות מורכבים עוד יותר: יש גברים השוקלים טיפול ניסיוני פחות מבוסס ושגרתי, החל מקְרִיוֹ-תרפיה (קירור על ידי הורדה ניכרת של טמפרטורה של בלוטת הערמונית), טיפול של אולטרה-סאונד בתדירות גבוהה, טיפול באידוי, טיפול לצריבת הבלוטה, או שינויים באורח חיים תוך התמסרות לדיאטה מיוחדת ותוספי מזון אחדים.


 


רוב הגברים הנוקטים באחד ממסלולי הטיפול הללו, מגיבים היטב לטיפול, אך חלק מהם עלולים לחוות את התחדשות השאת הסרטנית מספר שנים לאחר הטיפול הראשוני ותקופת רגיעה.


במקרים אלה המטופל מצוי בסיטואציה פחות אטרקטיבית, שכן קו הטיפולים המומלץ כעת יהיה טיפול הורמונאלי בנוסח של הפחתת ההורמונים הזכריים (אנדרוגנים) דוגמת טסטוסטרון, מה שידוע כ-androgen-deprivation therapy. מסתבר שטסטוסטרון, גורם להאצת קצב הגדילה של תאי סרטן הערמונית, ולהתפשטותו.


בשנת 1966, זכה Charles Huggins בפרס נובל ברפואה על תגליתו שסירוסם של חולים עם סרטן הערמונית בשלב המתקדם, יביא לשיפור קליני משמעותי ולעצירת התהליך הגרורתי. כיוון שאחוז ניכר מהטסטוסטרון מקורו בהפרשה מתאי ליידיג באשכים, המליץ בשעתו Huggins על כריתה דו-צדדית של האשכים. טיפול זה כבר אינו מתבצע כיום כמעט, שכן במרוצת השנים הוכנסו תכשירים יעילים המפחיתים את רמת הטסטוסטרון, ונזכיר אחדים מהם:


 


טיפול באסטרוגנים דוגמת DES או diethylstilbesterol המדכא ישירות את תאי ליידיג, אך טיפול זה דעך בשל סיבוכים קרדיו-וסקולאריים להם הוא גרם, כולל הגברת קרישיות.


טיפול באנטי-אנדרוגנים שהם תכשירים דמויי טסטוסטרון, וגורמים לכן ל-feedback שלילי על הציר היפותלמוס-היפופיזה ולשחרור רמות נמוכות יותר של טסטוסטרון. דוגמה לסוג זה של טיפול היא המוצר flutamide.


טיפול בתכשירים אנטגוניסטים ל--LHRH ממש על קצה המזלג, הטסטוסטרון המופרש מהאשכים, נמצא בבקרה של הציר היפותאלאמוס-היפופיזה-מערכת המין: ההיפותאלאמוס במוח מפריש את ההורמון LHRH או luteinizing hormone releasing hormone הגורם להפרשת ההורמון LH או luteinizing hormone מההיפופיזה במוח, והאחרון מגרה הפרשת טסטוסטרון מהאשך.


יש תכשיר בשם Aberalix שאושר על ידי ה-FDA, המשמש כמעכב תחרותי המפריע לקישורו של ה-LHRH לקולטן שלו, ובכך כמובן מפחית יצירת LH והפרשת טסטוסטרון.


 


טיפול בתכשירים אגוניסטים ל-LHRH-אחד הטיפולים היותר נפוצים כיום הוא באנלוגים סינתטיים של LHRH, כלומר חומרים הדומים להורמון זה במבנה שלהם, דוגמת buserelin, goserelin, leuprorelin ו-triptorelin, המסייעים בשלב הראשון דווקא להפעלת הקולטנים ל-LHRH בהיפופיזה במוח, וכתוצאה מכך מופרש יותר LH, ויש דווקא עלייה במות טסטוסטרון.


אך בהמשך גורמים תכשירים אלה דווקא לדיכוי הקולטנים ל-LHRH, תהליך הידוע כ-down regulation, וכך מתמעטת הפרשת  LH, וממילא מופרש פחות טסטוסטרון מהאשכים. תהליך זה הוא לכאורה סירוס כימי, והוא מושג כ-2-4 שבועות מתחילת הטיפול, כאשר טיפול זה ניתן אחת לחודש עד שלושה חודשים.


 


 כל החלופות הטיפוליות הללו מיועדות להפחית משמעותית את רמות טסטוסטרון, ההורמון המתדלק את התפתחות סרטן הערמונית. רוב המקרים מגיבים היטב לטיפול ההורמונאלי המתואר, באופן הבא לביטוי בירידה ניכרת ברמת PSA בדם, בהתכווצות השאת, ובשיפור התסמינים.


תגובת השיפור לעתים ממש דרמטית, ועשויה אף להימשך מספר שנים. אך למרבה הצער, לעתים תאי הגידול עלולים להפוך עמידים לטיפול ההורמונאלי, ומתחילים שוב לשגשג. במקרים אלה מנסים תכשירים ציטו-טוקסיים כמו mitoxantrone, decetaxel או estramustine וכן בסטרואידים להארכת החיים ולשיפור איכותם, באופן שיכול להאריך את תוחלת החיים במספר חודשים, ולהביא לשיפור בכאבי העצמות בכשליש מהמטופלים.


אף על פי כן, כ-27 אלף אמריקנים מתו במהלך שנת 2010 מסרטן הערמונית, וחלק ניכר מאלה היו החולים שהיו עמידים לטיפול ההורמונאלי שנועד להפחית את רמת האנדרוגנים.


 


מיצוי כל החלופות הטיפוליות שהוזכרו, היווה בסיס למחשבה לטיפולים חדשים בסרטן הערמונית. הרעיון שמערכת החיסון יכולה להכיר ולהגיב כנגד גידולים עלה כבר בראשית המאה הקודמת, אך קשה היה לתרגם אותו לתרכיבים או חיסונים פעילים, שהיו אמורים לשפעל את מערכת החיסון, להגיב כנגד סוג סרטן זה או אחר, ולמנוע את הישנות המחלה. המחשבה היא שמא ניתן לרתום תאי T מסוג CD8+ הידועים תאים הספציפיים לתאי סרטן, והם גם בעלי כושר הריגה של תאי סרטן אלה.


כאשר משפעלים תאי CD8+ על ידי “תאים מציגי אנטיגן” כאשר האנטיגן מקורו בתאי סרטן, יפעלו תאי CD8+ באופן הגורם נזק לתאי הסרטן. על ידי חשיפת תאים ממערכת החיסון לאנטיגן שהוא אופייני לתאי סרטן, אנו כביכול “מחנכים” את מערכת החיסון (בעגה האימונולוגית עושים “priming” של מערכת החיסון), כדי שבעתיד היא תזהה את האנטיגן הסרטני בתור שכזה, ותפעל כנגד תאי הסרטן.


למערכת החיסון שלנו יש 2 סוגי תאים היודעים לקלוט את האנטיגנים “הסרטניים” ולהציגם לאותם תאי CD8+ ציטוטוקסיים. סוג אחד הם המאקרופגים, ואילו סוג התאים האחר, שנחשבים כתאים היעילים ביותר בקטגוריה של “תאים מציגי אנטיגן” או APCs או antigen presenting cells, הם התאים הדנדריטיים ((dendritic cells, להם הקדשנו כבר מאמר נרחב באתר זה.


 


גישה אחת הייתה לייצר תאים דנדריטיים הספציפיים לאנטיגן סרטני מסוים, על ידי שחושפים תאים אלה לאנטיגן ספציפי זה מחוץ לגוף (מה שנהוג לכנות ex vivo). האנטיגן שנבחר בסיפור שלפנינו, הוא האנזים הטיפוסי לתאי ערמונית והידוע כפוספטאזה חומצית או Acid phosphatase, המיוצר על ידי כ-95% מכלל תאי סרטן הערמונית, וההתבטאות שלו מוגבלת בעיקר לרקמת הערמונית. לכן אנזים זה (שיכונה להלן PAP או Prostatic acid phosphatase), נחשב מועמד מבטיח לפיתוח גישה חיסונית כנגד סרטן הערמונית.


 


באפריל 2010 אושר על ידי ה-FDA התכשיר sipuleucel-T, המופיע בשם המותג Provenge שיוצר על ידי חברת  Dendreon, לטיפול במטופלים עם סרטן ערמונית מפושט במידה מינימאלית להם גידול המוגדר כ-CRPC או .castration-


resistant prostate cancer  תכשיר זה מוצג כ-“תכשיר אוטולוגי של אימונותרפיה תאית”.


זהו התכשיר הראשון מסוגו שאושר לטיפול על ידי ה-FDA, והוא למעשה הטיפול הראשון המאושר על ידי ה-FDA כ”חיסון נגד סרטן”.


כדי להגביר את היעילות של התגובה החיסונית כנגד האנזים PAP, חיברו מתכנני התכשיר מעין חלבון איחוי בשיטת ריקומבנציה גנטית המחובר לאנזים PAP, ואליו חיברו מה שידוע כ-GM-CSF או granulocyte-macrophage colony stimulating factor, שהוא גורם המזרז את שגשוגם של תאי דם לבנים מסוגים שונים, ותפקידו במקרה זה להגביר את פעילותם של אותם תאים-מציגי-אנטיגן או APCs.


 


התהליך הוא כדלקמן: נוטלים דגימת דם ורידי מהמטופל, ומדגימת הדם מפיקים תאי דם לבנים חד-גרעיניים בתהליך הידוע כ-leukapheresis, זאת 3 ימים לפני העירוי של התאים “המתוגברים-מחוסנים” בחזרה לגופו של המטופל.


התאים שהופקו מדמו של המטופל, מובאים במגע עם אותו חומר כלאיים המכיל את האנזים PAP אליו מחובר GM-CSF, בתהליך המיידע” את תאי APC ומגרה בהם את התגובה החיסונית כנגד אותו אנזים PAP, הנמצא כזכור באופן כמעט בלעדי בתאי בסרטן הערמונית.


במהלך ההדגרה מחוץ לגוף (ex vivo) של תאי המטופל עם תכשיר sipuleucel-T,  מנטרים את יעילות טיפול זה על ידי שמודדים בתאים APC המטופלים את התבטאות האנטיגן CD54, כיוון שזהו החלבון על פני תאי APC המשתתף באינטראקציה בין תאים מציגי אנטיגן אלה לבין תאי T שאמורים בסופו של תהליך לתקוף את תאי הסרטן.


במלים אחרות, האנטיגן CD54 מהווה סמן למידת השפעול של אותם תאי T. כל “מנה” של sipuleucel-T, מכילה לפחות 50 מיליון תאים המשופעלים על ידי הקומפלקס PAP-GM-CSF , הנקבעת על פי נוכחות שלCD54  על פניהם.


חוזרים על ההליך הזה 3 פעמים, דהיינו 3 פעמים בו מלקטים תאים מדם ורידי, מטפלים בהם כמתואר ומחזירים אותם לווריד בעירוי, כל זאת בהפרש של שבועיים בין כל מחזור טיפולים. אם הכול עובד כשורה, תאי APC המטופלים ב-sipuleucel-T יעבירו את המסר לתאי מערכת החיסון של המטופל, שעליהם לתור ולתקוף תאים המכילים את האנזים PAP, דהינו תאי סרטן הערמונית.  


 


הניסוי המקדמי עם תכשיר זה, גייס 127 גברים עם סרטן ערמונית עם גרורות בלתי תסמיניות מטיפוס CRPC, כאשר 82 מתוכם טופלו עםsipuleucel-T  ואילו 45 טופלו עם פלצבו. תוצאות ניסוי זה לא היו מובהקות סטטיסטית.


אישור ה-FDA לטיפול ב-sipuleucel-T ניתן בתחילת 2010 עם התפרסם תוצאות הניסוי הקליני שנודע כ-.IMPACT


בשנת 2003 גייסו אנשי IMPACT  מדגם של 512 גברים עם סרטן ערמונית שלא הגיב לטיפול ההורמונאלי, כאשר גרורות החלו התפשטות כבר לרקמות רכות או לעצם, אך לא לריאות, לכבד או למוח. המשתתפים בניסוי עדיין לא סבלו מכאבים עזים.


מתוך משתתפי הניסוי, 341 מטופלים קבלו שלושה עירויים של תאים עצמיים (אוטולוגיים) מטופלים ב-sipuleucel-T ואילו 171 משתתפים טופלו בפלצבו.


הטיפול בתכשיר החדש הביא לחציון משך הישרדות של 25.9 חודשים, לעומת 21.4 חודשים באלה שתאיהם טופלו בפלצבו, כלומר sipuleucel-T האריך ב-22.5% את תוחלת החיים בהשוואה לפלצבו.


לאחר 3 שנים של מעקב 32% ממטופלי sipuleucel-T היו עדיין בחיים לעומת 23% ששרדו מבין מטופלי פלצבו.


 


אחד היתרונות של הטיפול “החיסוני” המתואר כאן הוא בתופעות הלוואי הפחותות בהרבה בהשוואה לטיפול הכימותרפי המקובל בסרטן ערמונית מפושט דהינו ב-docetaxel המוכר בשם המותג Taxotere. אך חיסרון מובהק ההופך תרופה חדשה זו לכמעט בלתי נגישה לטיפול המוני היא עלותה הדמיונית, לפחות בשלב זה: 93,000 דולר לכל מטופל! יש להניח שאם שיפור השיטה בהמשך, יביא לתוצאות מבטיחות עוד יותר, תימצא דרך להוזיל משמעותית את העלות הבלתי נתפסת הזו.


 

    בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים