פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
נגיף נשימתי נפוץ זה מוכר כגורם השכיח ביותר למחלות דרכי הנשימה והריאות. הנגיף תוקף בישראל בחודשי החורף (נובמבר עד מרץ) וגורם לזיהומים שונים בדרכי הנשימה בכל הגילאים, לרוב לתסמינים קלים דמויי הצטננות.
ההחלמה היא בדרך כלל תוך שבוע עד שבועיים, אבל RSV יכול לגרום למחלה משמעותית, במיוחד בתינוקות. RSV נחשב לגורם השכיח ביותר לברונכיוליטיס (דלקת של דרכי הנשימה הקטנות) ולדלקת ריאות בילדים מתחת לגיל שנה בעיקר בחודשי החורף.
רוב הילדים נדבקים בנגיף זה במהלך שנות חייהם הראשונות, והוא מהווה סיבה מובילה לאשפוזים.. רוב המקרים, מדובר במחלה נגיפית קלה, המתאפיינת בנזלת ושיעול. אך בקרב פגים, תינוקות קטנים ובאוכלוסיות פגיעות, כדוגמת ילדים עם מומי לב מולדים, או באלה עם מחלות ריאה כרוניות, או ילדים עם חסר במערכת החיסון, המחלה עלולה להוביל לתחלואה נשימתית משמעותית , המחייבת השגחה וטיפול תומך בבי"ח.
ההדבקה עם RSV דווחה לראשונה לפני 66 שנה בילדים בגיל הרך עם מחלה בדרכי הריאה התחתונים שאושפזו בבולטימור (Chanock ו-Feinberg ב-American Journal of Hygiene משנת 1957).
בין ילדים מתחת לגיל 5 שנים, RSV כרוך בערך ב-33 מיליון מקרים של מחלת דרכי הנשימה התחתונות, ב-3.6 מיליון אשפוזים ובלמעלה מ-100,00 מקרי מוות מדי שנה בעולם כולו (Li וחב' ב-Lancet משנת 2022). תינוקות בגיל צעיר מ-6 חודשים, נמצאים בסיכון הגדול ביותר לפתח מחלה הכרוכה ב-RSV ותמותה, במדינות בעלות הכנסה כספית נמוכה או בינונית, בהן למעלה מ-95% מכלל מקרי התמותה מ- .RSV הדבקה עם RSV עלולה לגרום למחלה חמורה של דרכי נשימה תחתונות גם במבוגרים, בעיקר באלה מהם החלושים או אלה הסובלים ממחלה קרדיו-פולמונרית.
מדי שנה, בערך 60,000 עד 100,000 אשפוזים מסיבה זו, ועוד 6,000 עד 10,000 מקרי מוות הכרוכים ב-RSV מתרחשים בארה"ב מדי שנה.
מחקר ניכר הביא להתפתחות מוצרים פרופילקטיים כנגד RSV הכוללים חיסון כנגד הנגיף, ונוגדנים חד-שבטיים "דמויי-חיסון" שפעילותם לטווח רחוק, הבנויים על בסיס ההצלחה של palivizumab במניעת מחלת RSV קשה בתינוקות.
Pavivizumab הוא כאמור נוגדן חד-שבטי הפוגע בגליקופרוטאין המאחה F על פני נגיף ה-RSV, הגליקופרוטאין F הוא חלבון ממברנלי האחראי לאיחוי הנגיף עם תא היעד, והנוגדן נגדו מונע מהנגיף להתאחות עם ממברנת תא המטרה, ומחדירה לתוכו (World Journal of Pediatrics משנת 2010). טיפול עם 2.5 מיליגרם/ק"ג של palivizumab הביא לריכוזו ברמה של 25-30 מיקרוגרם/מ"ל בנסיוב של חולדות הצמר, והפחית את הטיטר של הנגיף בריאות בשיעור של 99% (Resch ב- Human Vaccines & Immunotherapeutics משנת 2017).
מטה-אנליזה משנת 2008 מצאה שספיחת palivizumab הייתה מהירה יותר בקרב ילדים בהשוואה למבוגרים. הפינוי של תכשיר זה מהגוף הוא של 198 מ"ל ליום. תקופת מחצית החיים שלו היא של 20 יום, וכך שלוש מנות שלו תישארנה בגוף למשך כל תקופת ההדבקה עם RSV (דהיינו 5-6 חודשים) (McLellan וחב' ב- Current Topics in Microbiology and Immunology משנת 2013).
הוריות נגד לטיפול עם palivizumab הן רגישות-יתר כנגד התכשיר שיכולה להופיע כחרלת, קוצר נשימהתת לחץ-דם, וחוסר תגובתיות.
תופעות הלוואי של palivizumab הם כאבי גרון, נזלת, הקאות ושלשולים. תופעות לוואי חמורות יותר יכולות להיות פריחת עור חמורה, גרד, חרלת (urticarial), וקשיי נשימה (Wu וחב' ב- Current Topics in Microbiology and Immunology משנת 2009).
ההיסטוריה של פיתוח Palivizumab:
התכשיר פותח ב- MedImmune Inc.
לאורך תקופה של 10 שנים על ידי שילןב של DNA של עכברים ו-DNA אנושי. תאי B המייצרים נוגדן בודדו מטחול של עכבים ועברו איחוי עם תאי מיאלומה של עכבר. הנוגדנים הואנשו על ידי שיבוט וריצוף של DNA של שרשראות קלות וכבדות של נוגדן חד-שבטי (Ferla וחב' ב-. Bioorganic & Medicinal Chemistry משנת 2020).
עד שנת 2019 לא היה קיים חיסון מאושר למניעת הדבקה ב-RSV. בשנות ה-60 נוסה נוגדן כנגד RSV שעבר אינאקטיבציה על ידי פורמלין.
הילדים המחוסנים שנחשפו לנגיף בקהילה, פיתחו צורה מוחשת של מחלת RSV, שהתבטאה בנשימה שורקנית ,((wheezing, חום, וברונכו-פנאומוניה.
צורה זו של מחלת RSV, הביאה ל-80% אשפוזים מבין הילדים המחוסנים עם FIRVE בהשוואה ל-5% בקבוצת הביקורת.
בנוסף, נרשמו אפילו 2 מקרי מוות בקרב המחוסנים בשיטה זו. נסיונות בהמשך לפתח חיסון של נגיף חי מוחלש, לא צלחו.
בשנת 1995 אישר ה-FDA את השימוש ב-RespiGam למניעת הדבקה חמורה של דרכי הנשימה התחתונות הנגרמת על ידי RSV בבתינות בני פחות משנתיים, עם דיספלזיה ברונכו-פולמונרית או בפגים.
הצלחת גישה זו הביאה להגברת המאמץ להשיג תכשיר יעיל, ואכן נמצא ש- Palivizymab נמצא פוטנטי פי-50 בהשוואה לקודמו, והפך להיות הטיפול המקובל החל משנת 1998 (Karron ב-Science משנת 2921, ו-Walsh וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2023).
Kampmann.וחב' מדווחים כעת באותו כתב עת מאותה שנה, את תוצאות phase 3 של ניסויים עם חיסון המכיל RSV F שהוא חיסון דו-ולנטי המכיל RSV F משני תת הסוגים של הנגיף, בניסוי RENOIR שהוא ניסוי במבוגרים וגם בתינוקות של נשים שקיבלו חיסון במסגרת MATISSE (או Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy).
ניסוי RENOIR גייס 35,971 מבוגרים בגיל 60 שנה ומעלה ב-7 מדינות, ואילו ניסוי MATISSE גייס 7,392 נשים הרות ב-18 מדינות. שני הניסויים בוצעו בתקופת הפנדמיה של COVID-19.
אנליזת ביניים של ניסוי RENOIR בוצעה לאחר שהצטברו 44 מקרים של מחלת דרכי נשימה תחתונות, ולפני שכל משתתפי הניסוי השלימו את עונת ההדבקה הראשונה של RSV. אנליזה זו הוכיחה יעילות של 66.7% מהחיסונים כנגד RSV, עם שניים או יותר תסמיני מחלה, ו-85.7% יעילות במקרים של שלושה או יותר תסמיני מחלה של דרכי הנשימה התחתונות. בניסוי RENOIR נרשמו שני מקרים של תסמונת Guillain-Barréושל תסמונת Miller-Fisher דווחו 7 ימים לאחר החיסון.
אנליזת הביניים של ניסוי MATISSE בוצעה כאשר 79% של התינוקות משתתפי הניסוי השלימו 180 יום של מעקב: 80 מקרים של מחלת דרכי נשימה תחתונים נרשמו במהלך 90 ימים לאחר הלידה, ו-174 מקרים של תחלואה זו התרחשו תוך 180 יום לאחר הלידה.
למרות שתוצאות הניסוי באשר למחלת דרכי נשימה תחתונים במהלך 90 יום לאחר הלידה לא הוגדרו כמוצלחים סטטיסטית, יעילות החיסון הייתה 51.3% תוך 180 יום מהלידה.
ראוי לציין, שהיעילות כנגד מחלת דרכי נשימה תחתונות הקשורה ל-RSV נקבעה כ-81.8% במהלך 90 יום לאחר הלידה, ו-69.4% במהלך 180 יום לאחר הלידה. ביחד עם התוצאות של ניסויים עדכניים עם תרכיבים אחרים של חיסוני F במבוגרים (Falsey חב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2023, ו-Papi וחב' באותו כתב עת מאותה שנה), ותוצאות הניסוי בילדים עם nirsevimab (נוגדן חד-שבטי כנגד חלבון האיחוי של RSV) (Hammitt וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2022), של ניסויי RENOIR ו-MATISSE נראים מבטיחים ביותר כנד מחלה הכרוכה ב-RSV בתינוקות ובמבוגרים.
במדינות בעלות הכנסה כלכלית גבוהה כמו ארה"ב, מאמץ גדול צריך להתבצע כדי להגדיל את האחוז של נשים הרות המקבלות את חיסון RSVpreF מעבר ל=57-61% מהנשים המחוסנות כנגד נגיף השפעת וכנגד טטנוס-דיפטריה ו-pertusis (Razzaghi וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2020). במקרים של תינוקות במדינות בעלות הכנסה נמוכה או בינונית, המצויים בסיכון גבוה לחלות או אף למות מ-RSV, ההתייחסות לתוצאות ניסויי RENOIR ו-MATISSE חיוניים ביותר.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
14/05/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
