חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Rosuvastatin: נציג חדש ויעיל ביותר של משפחת הסטטינים להפחתת רמת כולסטרול

אהבתם? שתפו עם חבריכם

Rosuvastatin: נציג חדש ויעיל ביותר של משפחת הסטטינים להפחתת רמת כולסטרול

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באוגוסט 2003 אושר Rosuvastatin על ידי רשות המזון והתרופות בארה”ב (FDA), כתרופה חדשה לטיפול בהורדת רמת כולסטרול, והיא למעשה הנציג השביעי של משפחת הסטטינים. מחקרים אפידמיולוגיים וניסויים רבי-היקף של תרופות ממשפחת הסטטינים להפחתת כולסטרול, הראו באופן ברור מִתְאם בין הרמה המופחתת של LDL-כולסטרול והפחתת התחלואה והתמותה ממחלות עורקים כליליים ולב. אך למרות היתרונות בהפחתת רמת LDL-כולסטרול, רבים מהמטופלים בעזרת תרופות להפחתת כולסטרול, לא מצליחים להנמיך את רמת LDL בדמם לרמה המומלצת. הצורך לאמצעי יעיל יותר להפחתת רמת LDL עודד צריכה של סטטינים במינון גבוה יותר, ובמקביל הגביר את מאמצי תעשיית התרופות לפתח סטטינים יותר יעילים שיפחיתו ביתר-שאת את רמת LDL בספקטרום רחב של מטופלים.

כידוע, הסטטינים מעכבים את פעילות האנזים HMG-CoA reductase שהוא אנזים המפתח ההופך את החומר HMG-CoA לחומצה מֶוָואלוֹנית, שהיא למעשה הקודמן ממנו נוצר כולסטרול לאחר מספר שלבי ביניים. הסטטינים למעשה מפחיתים את רמת LDL-כולסטרול, בשני מנגנונים: ראשית, בהפחתת רמת החומצה המוואלונית ובכך קטן מאגר הסטרול, מה שמביא להפעלת הקולטנים ל- LDL בכבד, ובכך מוגבר הפינוי של LDL מהדם. שנית, הסטטינים מעכבים את הסינטיזה בכבד של VLDL או מה שקרוי
very-low-density-lipoprotein, שהוא הקודמן של LDL-כולסטרול. סטטינים מפחיתים כמו כן את רמת הטריגליצרידים בדם, ובמקביל מעלים את רמת הכולסטרול “הטוב”, HDL, שתי פעולות המשרתות בהחלט את הלב לטובה. מאז הסטטין הראשון, lovastatin, שיצא לשוק ב-1987, שווקו עד 1998 גם את simvastatin,
pravastatin, fluvastatin,
atorvastatin ששוווק על ידי Pfizer כ-Lipitor, וכן cerivastatin, אלא שזה האחרון הוסר מהמדפים בשנת 2001, לאחר שנתגלו מקרים רבים בהם הוא גרם לרבדומיוליזיס, כלומר לנזק חמור לשרירים, ואף לכמה עשרות מקרי מוות.

בדומה לכל ששת הסטטינים האחרים שסוּנטזו עד כה, החלק המבני העיקרי של המולקולה, הוא זה שנקשר לאתר הפעיל של האנזים HMG-CoA reductase, ומעכב את פעולתו. אך מה שמייחד את Rosuvastatin הוא בכל שהוא מכיל שייר סוּלפוֹניל, דהיינו מבנה כימי המכיל גפרית, ההופך את המולקולה כולה ליותר קוטבית (polar), ובכך היא פחות מסיסה בשומן, ונקלטת טוב יותר בכבד. בנוסף, וכאן נעוץ אולי הבדל חשוב מסטטינים אחרים, מסיסותו הנמוכה בשומנים, משמעותה ש-Rosuvastatin אינו עובר מטבוליזם משמעותי על ידי מערכת ציטוכרום P-450, אותה מערכת הקשורה למטבוליזם של תרופות רבות, ויש לכן לסטטין החדש פחות נטייה להיקשר לתרופות אחרות, מה שעלול היה לנטרל חלק מפעילותו.

הניסויים הקליניים בשלוש השנים שקדמו לאישורו של Rosuvastatin על ידי ה-FDA מראים את יתרונו המשמעותי על פני הסטטינים שקדמו לו. למעלה מ-2,200 מטופלים הסובלים מרמות-יתר של כולסטרול לסוגיהם (type IIa ו-type IIb), טופלו על ידי מנה יומית אחת של תרופה זו במינונים של 5, 10, 20 ו-40 מיליגרם. מטרת הניסוי הייתה למדוד את השפעת Rosuvastatin על כלל רמת כולסטרול, וכן על רמת LDL-כולסטרול ועל רמת apolipoprotein B, המהווה את המרכיב החלבוני העיקרי ב-LDL. מטופלים אלה טופלו ב-rosuvastatin, ב-simvastatin או ב-atorvastatin במינון יומי של 10 עד 80 מיליגרם או pravastatin במינון של 10 עד 40 מיליגרם. במינון היומי הנמוך ביותר של 10 מיליגרם, Rosuvastatin הפחית את רמת LDL-כולסטרול ב-46% תוך 6 שבועות של טיפול, הורדה שהייתה גדולה באופן משמעותי מזו שהושגה במינון דומה על ידי
torvastatin 37%, simvastatin 28% או pravastatin 20%. במינון הגבוה ביותר של 40 מיליגרם ליום הפחית Rosuvastatin את רמת LDL ב-55%, כאשר atorvastatin ו-simvastatin במינון יומי של 780 מיליגרם, הפחיתו את רמת ה-LDL רק ב-51% ו-46%, בהתאמה. יש כמובן יתרון גדול למינון יומי נמוך יותר של 40 מיליגרם שהוא המינון המרבי של Rosuvastatin, בהשוואה למינון יומי מרבי של 80 מיליגרם בו נעשה שימוש בסטטינים האחרים, שכן החשש לתופעות לוואי רעלניות לשריר ולכבד גובר ככל שמינון התרופה גבוה יותר. יש לציין שבמקביל היה Rosuvastatin יעיל יותר בכך שהעלה את רמת הכולסטרול ה”טוב” HDL בממוצע ב-9% לעומת העלאה ממוצעת של 4.5% על ידי הסטטינים האחרים. בכל הקשור לבטיחותה של התרופה מבחינת תופעות הלוואי, הסטטין החדש דומה לקודמיו: פגיעה בשריר נרשמה רק ב-0.03% מהנבדקים, ואילו נזק לכבד ניתן למדידה רק ב-0.2% מתוכם.

אולי כצפוי, השוק לתרופות להפחתת רמת כולסטרול הוא הגדול ביותר בין כל התרופות הנמכרות ביום בכל תחומי הטיפול התרופתי. המספר הגלובאלי של אנשים הצורכים כיום תרופות להפחתת כולסטרול מוערך ב-295 מיליון, ובשנת 2002 המחיר ששלמו בעולם עבור תרופות אלה עמד על 17.1 מיליארדי דולרים. מתוך סכום עתק זה, נמכרו שני הסטטינים הפולאריים ביותר כרגע, atorvastatin ו-simvastatin ב-7 מיליארד וב-5.3 מיליארד דולרים, בהתאמה. הערכות עתידיות המבוססות על ריבוי המחקרים המעידים על יתרונות בהפחתת שומנים לבריאות כלי הדם והלב, מנבאות שבשנת 2012 המכירות של תרופות אלה יגיעו להיקף שנתי של 32 מיליארד דולרים. יצרנית Rosuvastain, חברת AstraZeneca שמשווקת אותו תחת שם המותג Crestor, ממליצה בשלב זה שהוא יִיצרך על ידי אלה עם רמות גבוהות במיוחד של כולסטרול, בפרט LDL-כולסטרול, דהיינו אלה שמוגדרים כבעלי דיסליפידמיה חמורה. התשובה לשאלה האם גם אנשים עם רמות מוגברות באופן מתון של כולסטארול, ראוי שיטופלו בעזרת Rosuvastatin, תינתן כנראה רק בשנת 2006, כאשר יתפרסמו מסקנות ניסוי קליני נרחב ב-15 אלף משתתפים, ושם מחקר זה – Jupiter. אחת הסיבות לכך שאין המלצה גורפת בשלב זה על שימוש נרחב ב-Rosuvastatin, היא העלות הגבוהה יחסית של הסטטין האחרון, לפחות בשלב זה המסתכמת ב-2.1 דולר לטבלית בודדת.

אין ספק שמוחות רבים בתעשיית התרופות שוקדים בעצם ימים אלה על פיתוחן של תרופות חדשות בתחום הפחתת כולסטרול וטריגליצרידים, ממחוללי התחלואה המובהקים ביותר. משפחת הסטטינים שהחלה את דרכה ב-1987, היא אולי דוגמא מובהקת לשיפורים בלתי פוסקים ביצירת נגזרות של החלק הבסיסי של תרופה שנועדה לעכב את אנזים המפתח ביצירת כולסטרול בכבד. אך יש כמובן תרופות נוספות הפוקדות אותנו חדשות לבקרים בתחום הזה של הפחתת כולסטרול, כמו Zetia או Ezetimibe הפועלת להפריע לספיגה במעי של כולסטרול מהמזון. ממש כעת אנו מתבשרים שענק התרופות Pfizer, מפתח את התרופה “האולטימטיבית” שתביא בעת ובעונה אחת לשיפור שלושת המדדים-טריגליצרידים, LDL ו-HDL כולסטרול. תרופה מובטחת זו היא תערובת של atorvastatin ו-torcetrapib, כאשר האחרון מעכב למעשה של פעילותו של הגליקופרוטאין בפלסמת הדם הידוע כ-CETP או cholesteryl-ester transfer protein. חשוב להבין את משמעותו של אותו גליפרוטאין-CETP, במטבוליזם של שומני הגוף: CETP מתווך בהעברת שומנים נייטרליים בין הליפופרוטאינים, אותם חלבונים נשאי השומן, השונים בפלסמה. ובעיקר מסייע CETP להעברת נגזר הכולסטרול-אסטר מ-HDL ל-LDL. לכן, תפקידו של CETP הוא שלילי בעיקרו, כיוון שהוא מגדיל את היחס בין LDL “הרע” ו-HDL “הטוב”. לכן CETP נחשב לחומר פּרוֹ-אֲתֶרוֹגֶנִי, דהיינו לחומר המגביר את תהליך טרשת כלי הדם. ידוע בין השאר ש-CETP בא לביטוי בתוך המאקרופגים, אותם תאים בעלי חשיבות בתוך הרובד הטרשתי המתהווה. לכן כבר שנים אחדות נעשים מאמצים לסנטז מעכב יעיל ל-CETP שיצליח להגדיל את חלקו של ה-HDL הרצוי.

כי זה טבעה של תעשיית התרופות: מדי פעם צץ שמו של חומר חדש דוגמת torcetrapib, והבטחה בצידו, והיא נראית על פניה משכנעת. ואם יוּתר לנו לנחש, חומר אחרון זה יְכּכֵב זמן מה, וכמקובל יְפנה את מקומו לתרופה חדשה יותר ומבטיחה יותר, וכולן אמורות להקדים תרופה ל…כולסטרול.

פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים