RBP4 או Retinol binding protein 4: חולייה נוספת בקשר בין השמנת-יתר והופעת סוכרת type 2

RBP4 או Retinol binding protein 4: חולייה נוספת בקשר בין השמנת-יתר והופעת סוכרת type 2

מאת פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המגפה העולמית של סוכרת type 2 המתפתחת לנגד עֵינינוּ עד כדי 4% ומעלה מכלל האוכלוסייה, כרוכה באופן הדוק בהתגברות תופעת ההשמנה בעולם, הגורמת לתופעה של אי-תגובה של הגוף להורמון אינסולין (insulin resistance). לכאורה מדובר בתחלואה מדאיגה בהיקפה הפוגעת במאתיים מיליון בני-אדם, העלולה להיגרם בין השאר כתוצאה מבולמוס האכילה המופרזת התוקף את האנושות. השינויים הפיזיולוגיים האחראיים לסוכרת type 2 ידועים ברובם הגדול: יצירה מוגברת של הסוכר גלוקוזה בכבד, אי תגובה מספקת לאינסולין על ידי תאים בשריר, בכבד ורקמת השומן, עלייה ברמות של חלקיקים עתירי-טריגליצרידים, וחומצות שומן חופשיות. ממצאים אפידמיולוגיים מצביעים על כך שההתרחשות של סוג סוכרת זה, מושפע על ידי שוני בהתבטאות של מספר גֶנים הקשורים לפעילות ההורמון אינסולין. אם להזכיר בחטף מספר גנים כאלה:
1. הגן המקודד ל-PPARγ שהוא קולטן (receptor) הנמצא בגרעין התא והוא קשור לפעולת אינסולין;
2. הגן המקודד ל-Kir6.2, חומר הקושר מולקולה עתירת-אנרגיה כ-ATP, בתעלות האשלגן בממברנות תאים, ומדכאות הפרשת אינסולין;
3. הגן המקודד ל-calpain 10 , שהוא אנזים פרוטאוליטי ממשפחת הציסטאין-פרוטאזות, שרק לאחרונה התגלה שביקוע של פיסת חלבון על ידי אנזים זה חיוני להפרשת אינסולין מתאי הלבלב;
4. הגורם הגרעיני 4α בתאי כבד, שהוא גורם שִעתוק המווסת תפקוד תאי ביתא יוצרי אינסולין בלבלב;
5. גורם שעתוק נוסף-TCF7L2 או transcription factor 7-like 2, שהתגלה לאחרונה המווסת התבטאותם של גנים ל-proglucagon ההופך לגלוקאגון הקשור למשק הסוכר גלוקוז בדם.

שינויים גנטיים בכל אחד מחמשת האתרים האחרונים יש בהם להשפיע על הסיכון להופעת סוכרת ב-15 עד 20% בקירוב. אך בשנים האחרונות החל מסתמן כיוון מחקרי חדש, הנובע מהערכה שרקמת השומן בגופנו (adipose tissue), היא מעין רקמה אנדוקרינית המפרישה חלבונים אחדים הידועים כאֲדיפּוֹקינים (adipokines), שנוהגים כהורמונים בכך שהם משפיעים על רקמות מרוחקות, והם מסוגלים לשחק תפקיד מפתח בוויסות מנגנונים של תיאבון ומשקל הגוף, ניצול או צריכת אנרגיה, ורגישות לאינסולין. דוגמה לחלבון כזה היא זו של לֶפּטין, ההורמון שהתגלה בשנת 1995, אך גם אדיפוקינים אחרים כגון אדיפונקטין (adiponectin) ו-resistin, זוהו ונלמדה השפעתם. ממש בימים אלה, בחוברת יוני 2006 של New England Journal of Medicine, מתפרסם מחקרה של Barbara Kahn מאוניברסיטת הרווארד, בו מוצגות ראיות למציאותו של חלבון נוסף שהוא תוצר של התאים אוגרי השומן-האדיפוציטים, retinol-binding protein 4 או RBP4, שהוא למעשה החלבון היחיד הקושר ומעביר בדם את ויטמין A (רטינול), אך מסתבר שהוא משתתף אף בוויסות פעילות אינסולין, ומשחק תפקיד בהתפתחות העמידות לאינסולין.
במחקרים קודמים של אותה קבוצת מחקר הודגם שעכברים טרנסגניים, שבאופן יזום יצרו בהם מוטציה הגורמת באדיפוציטים שלהם לחסר של חלבון הקשור להחדרת סוכר גלוקוזה לתאים, חלבון הידוע כ-transporter 4 glucoseאו GLUT4, וכתוצאה מחסר זה נוצרת בעכברים אלה עמידות או אי-תגובה לאינסולין בתאי השריר והכבד. מחקר מוקדם של Kahn שהתפרסם בשנת 2005 בכתב העת היוקרתי Nature, הצביע על כך שירידה ברמת GLUT4, מביאה לשחרור גורם חלבוני מסוים (RBP4) שיכול להשרות עמידות לאינסולין גם ברקמות אחרות. נמצא שרמות מוגברות של RBP4 עלולות לגרום לעמידות לאינסולין ברקמת שריר, וכתוצאה מכך לירידה בכמות הסוכר גלוקוזה הנקלט על ידי תאים אלה מה שיגביר כמובן את רמת סוכר זה בדם. עליה ב-RBP4 תגרום בכבד לפעילות יתר של האנזים PEP carboxykinase ובשמו המלא phosphoenolpyruvate carboxykinase, אנזים המגביר בכבד את תהליך הgluconeogenesis – ליצירת סוכר גלוקוזה והגברת רמת סוכר זה בדם, כמו זו שאנו מוצאים בסוכרת.

אך המחקר האחרון של Kahn משנת 2006, מרחיב את היריעה ועובר מעיסוק בעכברים לבני-אדם, ומראה מִתאם ישיר בין רמות RBP4 ודרגת העמידות הנרכשת לאינסולין, בבני אדם שמנים, בכאלה עם אי-עמידות לגלוקוזה, וכן באלה עם סוכרת type 2. מעניין שרמות מוגברות של RBP4, נמצאו כרוכות גם במרכיבים של התסמונת המטבולית כגון עלייה במסת הגוף BMI, עלייה ביחס בין היקף המותניים להיקף הירכיים, עלייה ברמת טריגליצרידים בדם, עלייה בלחץ הדם, וירידה ברמת הכולסטרול HDL , "הטוב". נמצא בבני-אדם שככל שרמות GLUT4 באדיפוציטים הייתה גבוהה יותר, כך רמת החלבון RBP4 הייתה נמוכה יותר בדם. מעניין עוד יותר הממצא שהתעמלות ופעילות גופנית נמרצת הביאה לירידה ברמת RBP4 בדם.
ממצאים אחרונים אלה מעניינים ואף מסתמנים כחשובים, אם כי כמו רבים מהנמצאים בראשית דרכם, קשה להסיק מנתונים ראשוניים אלה האם RBP4 הוא חלבון המשתתף ישירות בפתולוגיה של סוכרת type 2 הנגרמת מהופעת עמידות לאינסולין, או שמא רמה מוגברת של RBP4 מבטאת ממצא המתרחש במקביל ואין בו אלא לשמש סמן לעמידות לאינסולין. מהם האיתותים (signals) שעלול לשגר RBP4 המשפיעים על פעולת האינסולין, והאם הרמות המוגברות הנצפות של RBP4 נובעות אמנם באופן ישיר מהירידה ברמת החלבון הנשא והמחדיר סוכר לתאים-GLUT4? אם אמנם ל-RBP4 יש תפקיד במנגנון הפתולוגי של יצירת עמידות לאינסולין , האם ניתן לחשוב על דרכים להפחית את רמת RBP4 בפלסמה או לנטרלו כדי להפחית את נזקיו? לדוגמא, החדרה לגוף של חומר סינטתי דמוי ויטמין A, הידוע כ-fenretinide, וידוע כחומר המפחית בדם רמת RBP4 , על ידי שהוא נקשר אליו, עשויה על פי גישה אופטימית לשפר את הרגישות לאינסולין במטופלים.

ראוי לציין שהרמות המוגברות של החלבון RBP4 נמצאות במתאם טוב יותר לעמידות הנרכשת לאינסולין, מאשר רמותיהם של חלבונים אחרים המופרשים על ידי אדיפוציטים כגון לפטין ואדיפּונֶקטין, ציטוקינים מזרזי-דלקת כגון IL-6, ו-CRP. חשוב לציין שרמות מוגברות של RBP4 היו תואמות הופעת מצבים שלך עמידות לאינסולין גם באנשים רזים, מה שאולי מצביע על כך שסוכרת type 2 יכולה הופיע לא בהכרח בהקשר להשמנת-יתר. נתון מרתק אחר התפרסם בשנת 2002 בכתב העת המוקדש למחלת הסוכרת- Diabetes, לפיו אזורים הממוקמים על פני כרומוזום 10 בבני-אדם, הנמצאים סמוך מאוד לאתר הגן המקודד לחלבון RBP4, נכרכו להופעת של יתר-אינסולין (hyperinsulinemia), מצב המהווה שלב מוקדם בהופעת סוכרת type 2 באוכלוסיות מסוימות. האם יש בשורה של ממש בממצא האחרון? האם נטרולו של החלבון RBP4 יוכל למנוע את ההתרחשות המסחררת של סוכרת type 2 בעולם, ההולכת ומתפשטת? לשם כך נצטרך כמובן להמתין ולעקוב אחר הממצאים בנושא זה שיופיעו מכאן ואילך תכופות בעיתונות הרפואית.

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע