Ranibizumab היא התרופה המקווה לשיפור חדות הראיה במקרים ניוון המאקוּלָה הרטוב?

Ranibizumab היא התרופה המקווה לשיפור חדות הראיה במקרים ניוון המאקוּלָה "הרטוב"?

מאת: פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המקולה היא אזור בגוון צהוב המופיע במרכז הרשתית הנמצאת בחלקו האחורי של העין. חשיבותה הרבה של המאקולה בכך שהיא מאפשרת לנו לראות בחדות עצמים רחוקים או קרובים. באנשים מבוגרים מתנוון אזור המאקולה מה שמביא לאובדן הדרגתי של הראייה.
פגיעה ניוונית במאקולה מעוותת ומטשטשת את הראייה המרכזית, באופן שמקשה על קריאה ופעולות יומיומיות חיוניות. התלונות השכיחות העלולות להצביע על תהליך של ניוון המאקולה הן טשטוש מלים, עיוות קוים ישרים או הופעת אזורים ריקים או כהים, כל אלה במרכז הראיה, כאשר הראיה ההיקפית אינה נפגעת. שמו של מפגע עיני זה עבר גלגולים אחדים מאז תואר לראשונה ב-1874, והשם המקובל כיום הוא AMD או age-related macular degeneration (ניוון המאקולה התלוי-בגיל), וממדי התופעה בעולם תופחים באופן מדאיג.

בארה"ב כל שנה מאובחנים כ-155,000 מקרים חדשים של AMD, בעיקר בגיל של 65 שנה ומעלה. מקובל ששליש מאנשים בגיל 75 שנה, מושפעים מדרגה זו או אחרת של AMD, ומחקר רוטרדם משנת 1995 אכן הראה ש-64% מבני 80 שנה ומעלה מראים סימנים כלשהם של AMD. מצב מתקדם של AMD נחשב כיום לסיבה השכיחה ביותר לעיוורון בעולם המערבי, בשכיחות שאינה עולה על 0.05% מתחת לגיל 50 שנה, ושכיחות זו עולה ל-11.8% בגיל שמעל 80 שנה.

אכן, הישגי הרפואה בתחומים אחרים שהביאו להעלאת תוחלת החיים בעולם, "אשמים" באחוז העולה של קשישים הלוקים במחלת עיניים זו. למעשה אין צורך להרחיק עד גיל 75 שנה, ונראה שיש מקרים שהמפגע האמור מתחיל לתת אותותיו כבר בגיל שמעל 50 שנה, מה שהופך להיות משמעותי לגבי רבים וטובים בינינו. באופן מובהק, AMD מסֻווג לשתי צורות: הצורה "היְבֵשָה" והצורה "הרטובה" הידועה גם כצורה הנְאוֹ-וסקואלרית. בצורה היבשה של AMD, יש התדלדלות (atrophy) או מוות של תאים במאקולה שבו לא קיימת דליפה של דם או נסיוב לאזור הפגוע.
לעומתו, בצורה הרטובה של AMD יש תופעה של יצירה של כלי דם חדשים מתחת למאקולה ברשתית וכן לאזור האפיתל הפיגמנטי של הרשתית , וכך נגרמת דליפה של דם או נסיוב מכלי דם אלה המזיקה למאקולה ופוגעת בראיה. אגב, ייתכן מצב שבאותו אדם צורת המחלה "הרטובה" תהפוך לצורה "היבשה" שלה, ולהפך. למרות שצורת AMD ”הרטובה" מהווה רק כעשירית מכלל המקרים של AMD, היא אחראית לכ-80% מהמקרים של אובדן חמור של ראיה.

עד שנת 2006 היו מספר התערבויות טיפוליות לצורה ה"רטובה של" AMD, אף אלה היו מסוגלות רק להאט את תהליך האיבוד של חדות הראייה בחלק מהמטופלים, כאשר לחלק אחר טיפולים אלה כלל לא התאימו. שלושה טיפולים עיקריים היו מקובלים עד כה:
1. הטיפול הוותיק יותר עשה שימוש בטכנולוגיית laser והיה ידוע כ-laser photocoagulation. שיטה זו מבוססת על בליעת אנרגיית אור על ידי פיגמנטים בעין, והפיכתה לאנרגיית חום. החום הנוצר מייצר ניוון וקרישים ובכך פוגע ומפחית את יצירת כלי הדם החדשים ב-choroid, הידוע כדָמִית, שהיא השכבה השנייה בגלגל העין, הממוקמת בין לובן העין והרשתית, והיא עשירה בכלי-דם, ובפיגמנטים למניעה של חדירת אור טועה לרשתית.

כבר משנות ה-70 היה הטיפול ב-laser מקובל לצורה הרטובה של AMD, בעיקר במקרים של יצירת כלי דם שלא באזור ה-fovea, שהוא השקע הנמצא בתוך המאקולה והמכיל פוטו-רצפטורים מסוג קָנים (cones) האחראיים על ראיית-יום וראיית צבעים, ועל חדות ראיה מרבית.
2. בשנת 2000 הוחל בטיפול פוטו-דינאמי עם verteporfin הידוע כ-Visudyne שהוא חומר העובר עירור ושפעול על ידי הארה דרך הקרנית השקופה ליצירת מולקולות חמצן פעילות הגורמות לחסימת כלי הדם הלא רצויים הצומחים מתחת למאקולה, ומביאות להרס כלי-דם אלה. טיפול זה מומלץ במיוחד למטופלים בהם יש צמיחה של כלי דם אלה בעיקר מתחת ל-fovea, טיפול פוטו-דינאמי זה אמנם עוזר למנוע איבוד ראיה קשה, אך השיפור בחדות הראיה לא היה משמעותי.
3. טיפול אחר שאושר בשנת 2004 על ידי FDA בסובלים מ-AMD "הרטוב", הוא החומר pegatanib (שם מותג Macugen של חברת Pfizer). מוצר זה הוא למעשה aptamer המהווה פיסת חומצת גרעין כ-DNA או RNA היכול להיקשר לאנטיגנים חלבוניים בדרגת סגוליות וזיקה גבוהה, ובכך פעולתו דומה לזו של נוגדן חד-שבטי (monoclonal). ה-Macugen נקשר ומנטרל את גורם הגדילה VEGF ובכך מנטרל צמיחת תאי אנדותל של דופן כלי הדם וממילא מונע יצירת כלי דם חדשים.
הטיפול עם Macugen נעשה בהזרקתו במנות של 0.3 מיליגרם לתוך נוזל זגוגית העין אחת ל-6 שבועות. ניסוי קליני הידוע כ-VISION הצביע על כך שאפילו טיפול ב-Macugen שנמשך 54 שבועות, לא תרם ברוב המטופלים להגברה משמעותית בחדות הראייה.

הבסיס של התרופה האחרונה- pegatanib, זהה לזה שבבסיס הרעיון ליצירת התרופה Ranibizumab, שאושרה לשימוש ביוני 2006 על ידי ה-FDA תחת שם המותג Lucentis, אותה מייצרת חברת העל הביוטכנולוגית Genentech, עליה אנו מספרים הפעם. התהליך של אנגיוגניות (angiogenesis) שהתגלה בשנות ה-70 בבוסטון על ידי Folkman, גורס שיצירת כלי דם חדשים מושרה על ידי גורמי גדילה (או ציטוקינים) מסוימים וביניהם VEGF וכן החלבון angiogenin, ותהליך זה מתרחש הן במחלות סרטניות אך גם ב-AMD נאו-וסקולארי "רטוב". אם אמנם VEGF חיוני להנצת כלי דם חדשים, הגישה הייתה לנסות ולנטרלו.
Ranibizumab הוא למעשה מקטע של שרשרת κ של אימונוגלובולין חד שבטי G1, שהוא תוצר רקומביננטי שיוצר בשיטה של הנדסה גנטית, הנקשר לגורם הגדילה האנושי VEGF, ועל ידי כך מונע את כושר ההתקשרות של VEGF אל הקולטנים שלו VEGFR1 ו-VEGFR2, הממוקמים על פני התאים האנדותליאליים של כלי הדם, ובכך מעוכבת צמיחתם של תאים אלה, נמנעת יצירת כלי-דם חדשים ולכן נמנעת הזליגה של דם הפוגע במאקולה.

הניסויים הקליניים על יעילות ובטיחות ranibizumab כללו כ-1,300 מטופלים עם הצורה הרטובה של AMD. בניסוי הראשון שכלל בעיקר מאובחנים עם פגיעה מינימאלית של נאו-וסקולאריזציה של הדמית, אשר טופלו אחת לחודש בהזרקת תרופה זו לתוך נוזל זגוזית העין (vitreous fluid) במינון של 0.3 או 0.5 מיליגרם, משך 24 חודש, בהשוואה לקבוצת בקרה מוזרקי פלצבו.
בניסוי אחר ששמו ANCHOR, הושווה טיפול זה ב-ranibizumab לטיפול בשיטה הפוטו-דינאמית (סה"כ 423 משתתפים), ובניסוי שלישי הטיפול החל בהזרקת תרופה זו במינון 0.3 או 0.5 מיליגרם אחת לחודש משך 3 חודשים, ומעבר לטיפול זהה אחת ל-3 חודשים. מסקנת ניסויים אלה הייתה כדלקמן: 95% מהמטופלים במינון של 0.5 מיליגרם שמרו על חדות הראייה כתום שנה של טיפול בהשוואה ל-62% ממטופלי הפלצבו. בנוסף, ב-34% ממטופלי ranibizumab היה שיפור משמעותי בראייה בהשוואה לשיפור דומה רק ב-5% ממטופלי פלצבו.
אחרי שנתיים של טיפול, 90% מקבוצת מטופלי התרופה האמורה שמרו על חדות ראייתם מלפני תחילת הטיפול, וב-33% נרשם שיפור בראייה עצמה, בהשוואה ל-53% שיפור בחדות הראייה ו-4% שיפור בראייה במטופלי פלצבו, לאחר שנתיים.
הפחתה של תדירות הטיפול להזרקה אחת כל 3 חודשים לאחר 4 חודשים ראשונים של טיפול חודשי, נתנה תוצאות דומות. תופעות הלוואי הלא-רצויות של הטיפול ב-ranibizumab היו צנועות ביותר: רק ב-1.4% מהמטופלים נרשמה הופעת דלקת בתוך העין (endophthalmitis), ונרשם רק מקרה אחד (0.7%) עם uveitis או דלקת העִנבית (המורכבת מהקשתית , הדמית והגוף הריסי).

ראוי לציין שאחת התרופות הבולטות שאושרו לשימוש בארה"ב ובאירופה לטיפול בסרטן גרורתי של המעי הגס ופי הטבעת, ידועה כ-bevacizumab ומוכרת בשם המותג Avastin. תרופה זו נקשרת לציטוקין VEGF ותפקידה כזכור על פי עקרון ה-angiogenesis של Folkman למנוע הנצת כלי דם חדשים המזינים גידולים סרטניים צעירים ומונעים התפתחותם. למרות ש-Avastin יועדה כתרופה בראש ובראשונה כטיפול אנטי-סרטני, נעשה בה שימוש כטיפול באלה עם הצורה "הרטובה" של AMD מאותו שיקול עצמו של מניעת התפתחות כלי-דם שבסיס מחלת עיניים זו.
אכן, בשנת 2006 התפרסמו ב- Ophthalmology ממצאי ניסוי בו טופלו 24 לוקים ב-AMD על ידי עירוי תוך-ורידי של Avastin משך 24 שבועות, ונמצאו שיפור מבטיח במדדים של חדות הראייה כל זאת למרות שהטיפול כאמור היה סיסטמי ולא בהזרקה ישירה לנוזל הזגוגי. בשנת 2006 התפרסם בכתב העת Retina מחקרם של Spaide וחבריו בו הוזרק Avasin לנוזל הזגוגי של 266 מאובחנים עם AMD, ונמצא בהם שיפור בחדות הראייה ובעובי המאקולה, ללא תופעות לוואי משמעותיות. למעשה bevacizumab הוא נוגדן שלם ל-VEGF ובתור שכזה משקלו המולקולארי הוא 149,000, בעוד ש-ranibizumab הוא רק מקטע של אזור Fab (האזור הקושר אנטיגן) של מולקולת bevacizumab השלמה, ולכן משקלו המולקולארי של ranibizumab הוא 48,000 בלבד, מה שנותן לה יתרון ביכולת שלה לחדור דרך הרשתית.

מומחי ענק התרופות השוויצרי Novartis תולים תקוות גדולות בפוטנציאל השיווקי של תרופה חדשה זו למניעת AMD "רטוב" באירופה ובעולם כולו. כשמדובר בתרופה מבטיחה בתחום מניעת עיוורון, לא ננהג בצרות-עין לנוכח הצלחה מסחרית של תעשיית התרופות. אך יש רק גורם אחד מפריע העלול למנוע שימוש רחב ב-ranibizumab בשגרת רפואת העיניים: נכון להיום מחיר הזרקה תוך עינית אחת של תרופה זו עומד על 1,950 דולר (!!). בהחלט לא מחיר שווה לכל נפש, או לכל עין.

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע