Pregabalin – התרופה להקלת נירופתיה מכאיבה בחולי סוכרת ובלוקים בשלבקת חוגרת הסובלים מסיבוכי neuralgia

Pregabalin – התרופה להקלת נירופתיה מכאיבה בחולי סוכרת ובלוקים בשלבקת חוגרת הסובלים מסיבוכי neuralgia

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כאב נירופתי הוא מצב כרוני הנגרם על ידי פגיעה במערכת העצבים כתוצאה ממחלה סיסטמית כסוכרת, או במצבים של נזק טוקסי, או כתופעה מאוחרת של מחלה נגיפית (שלבקת חוגרת), בהם נגרמת פגיעה תחושתית או תחושתית-מוטורית בעיקר בעצבים היקפיים. Robert Dworkin מבית הספר לרפואה של Rochester, ניו-יורק, מעריך שבארה"ב ישנם למעלה מ-3 מיליוני בני-אדם הסובלים מנירופתיה מכאיבה כתוצאה מסיבוכי סוכרת, כאשר בין 2.5 ל-5% באוכלוסיה סובלים מכאבים לאחר פגיעה עצבית כלשהי, ואילו בין המבוגרים הלוקים בשלבקת חוגרת (shingles) כ-10% מפתחים נירלגיה כתוצאה מפגיעה משנית בעצבים היקפיים הנגרמת על ידי נגיף ההרפס-זוסטר, ומוערך שכמיליון איש בארה"ב סובלים מהמפגע האחרון.

לכאבים נירופתיים היקפיים יש אופי כרוני והכאבים יכולים להיות חריפים ופולחים (lancinating pain) או מתבטאים בתחושת בערה. הכאבים נובעים הן מנזק לסיבי עצבים קטנים או מפגיעה לשלוחות עצב ראשיות (אקסונים). תסמיני כאב אלה בדרך כלל עמידים אינם מגיבים היטב לטיפולים המקובלים לשיכוך כאבים, כגון תרופות אופיואידיות כגון oxycodone שמות מותג Tylox או Percodin או מורפין סולפאט שמות מותג Roxanol או MS contin תרופות מדכאות דיכאון תלת-ציקליות כגון nortriptyline (שמות מותג כ- Norpramine וכן Pertofrane) או desipramine (שמות מותג כ-Pamelor או ,Aventyl משכך הכאבים tramadol הנמכר כ- Ultram לידוקאין הניתן כמשחה מקומית או בדיסקית (patch) עורית, או תרופות נוגדות פירכוסים כclonazepam או lamotrigine שם מותג Lamictal. מגבלת התרופות האחרונות נובעת לעתים קרובות מתופעות הלוואי שלהן בעיקר במטופלים המבוגרים יותר (תרופות תלת ציקליות ואופיואידים), השפעה משככת כאבים איטית מדי (תרופות תלת ציקליות) וחוסר התאמה לשימוש ארוך-טווח (לידוקאין).

ביולי 2004 קבלה חברת Pfizer אישור לשווק באירופה את התרופה pregabalin תחת שם המותג Lyrica, לטיפול בנירופתיה מכאיבה היקפית וכן כתרופה נלווית לטיפול
בפרכוסים חלקיים בחולי אפילפסיה. בדצמבר 2004 נתן ה-FDA את אישורו לתרופה זו בארה"ב. יצוין ש-pregabalin היא התרופה הראשונה שמאשר ה-FDA לטיפול הן בנירופתיה של חולי סוכרת והן באלה עם נירלגיה שבעקבות הדבקת הרפס-זוסטר המתרחשת לעתים בשלבקת חוגרת. Pregabalin דומה לתרופה אחרת של חברת Pfizer, הידועה כ-gabapentin או בשם המותג שלה- Neurotin, שהיא למעשה נגזרת אלקילית של הנירוטרנסמטור החשוב GABA או גאמה-אמינו-חומצה בוטירית, שהוא הנירוטרנסמיטור המעכב העיקרי והחשוב במערכת העצבים המרכזית. בניגוד לנירוטרנסמיטורים דוגמת אצטילכולין, גלוטאמאט ודופאמין שפעולתם נחשבת מעוררת (excitatory) במערכת העצבים, דווקא GABA השפעתה מעכבת וממתנת.

GABA מקורה למעשה מחוצה אמינית אחרת, חומצה גלוטמית, והיא מתקבלת על ידי הסרת שייר קרבוקסילי מהחומצה האמינית האחרונה על ידי פעולת אנזים חשוב הידוע כ-GAD או Glutamate decarboxylase, הפועל בקצות עצבים במוח וכן בתאי ביתא היוצרים אינסולין בבלוטת הלבלב. פעולת GABA היא בעיכוב העברת מסרים ואותות בקְדָם-סינפסות, אותם מִרווחים בין תאי העצב, שם משתחרר ופועל אצטילכולין. GABA פועל דרך שני קולטנים (רצפטורים) השונים בתכונותיהם GABA-A ו. GABA-B קולטני
GABA-A יוצרים תעלות כלור, וקישור GABA לקולטן זה מגביר את מוליכות כלור בתאי העצב הקדם-סינפטיים, ומסתבר שתרופות ממשפחת ה-benzodiazepines משיגות את השפעתן המרגיעה על ידי שהן מעודדות את תגובת קולטני GABA-A לקישור של GABA על פניהן. לעומת זאת קולטני GABA-B מצומדים לחלבון-G התוך-תאי, והשפעתן בהגברת המוליכות בתעלות האשלגן.

התרופה gabapentin יוצרה במקור לשמש כחומר דמוי-GABA שבתכונותיה הכימיות היא יותר ליפופילית, דהינו מסיסה טוב יותר מ-GABA בשומן, כדי שיקל עליה לעבור המערכת העצבים המרכזית העשירה בשומנים, ולשמש כנוגדת-פרכוסים במחלות עצבים בהם יש צורך לעזור לפעילות של הנירוטרנסמיטור GABA. אכן לאחר סדרת ניסויים בהיקף נרחב בקרב חולי אפילפסיה, אושרה בשנת 1993 התרופה gabapentin לטיפול במחלה אחרונה זו. אלא שבמהלך ניסויים התבררו יתרונות נוספים של Gabapentin בהפגת כאבים כרוניים ואף בשיפור מפגעים התנהגותיים.
אכן בשנת 2002 אושרה gabapentin לטיפול בנירלגיה של חולי הרפס-זוסטר. למעשה בתרופה החדשה pregabalin בקשה חברת Pfizer לשפר עוד יותר את תכונות gabapentin. יש לציין ש- Gabapentin ו-pregabalin למרות היותם אנאלוגים מבניים של GABA, הם אינם נקשרים לקולטני GABA-A או GABA-B, ואף אינם משפיעים על היקשרות GABA לקולטניו. שתי תרופות אלה נקשרות באופן בררני ובזיקה גבוהה לתת היחידה α2δ של תעלות הסידן התלויות במתח חשמלי הפועלות במערכת העצבים, ובכך מונעות את שטף הסידן לקצות המרווחים הקדם-סינפטיים ומפחיתים כך את שחרורם של נירוטרנסמיטורים" מעוררים" (excitatory), כגון glutamate וכן נוראדרנאלין ואף substance P .
כדאי להתעכב על תכונותיו של ,substance P שהוא למעשה נוירופפטיד קצר, המורכב מ-11 חומצות אמיניות השייך למשפחת ה- tachykinins, והוא מווסת במערכת העצבים המרכזית מפגעים של "מצבי-רוח", דאגנות, עקה, תחושות בחילה והקאה והחשוב מכל, כאב. פפטיד זה קשור להעברת אותות כאב מקולטנים היקפיים למערכת העצבים המרכזית, ולדוגמה הוא משחק תפקיד חשוב במצב של fibromyalgia. היום ניתן להשיג חומרים אנטגוניסטים הנוגדים את פעילות, substance P שהידוע מכולם MK 869 -משמש בין בשאר בחולי סרטן המטופלים בכימותרפיה, כדי להקל בהם את תחושות הבחילה. מעניין לציין שיש זן חולדות הידועות כ- Naked Mole rats בהן חסר substance P באופן גנטי, וחולדות אלה לא חשות כאב, כאשר מפעילים עליהן לחצים או דקירות שאמורים להכאיב.

הבה נחזור לשתי התרופות gabapentin ו- pregabalin: כאשר נטלו זן עכברים טרנסגניים, בשיטות של הנדסה גנטית פגמו בו על ידי מוטציה באותה תת-יחידה α2δ של תעלת הסידן, באופן שנמנע קישורו של pregabalin לתת יחידה זו, נמצא אמנם שהפעולה משככת הכאבים של תרופה זו מתבצעת על ידי קישורה של התרופה לתת היחידה α2δ. הניסויים הקליניים שהביאו לאישורה של pregabalin נראים מבטיחים: מינון התרופה הוא כ-150 עד 600 מיליגרם ליום בנטילה פומית, והיא נוסתה במספר מרכזים רפואיים על כמה אלפי מטופלים חולי סוכרת עם נירופתיה היקפית מכאיבה, סובלים מנירלגיה בעקבות שלבקת חוגרת ולוקים באפילפסיה. לדוגמה, טיפול בתרופה זו שנמשך 13 שבועות הביא לירידה משמעותית בתחושות הכאב שהורגשה כבר לאחר שבוע של טיפול והייתה בתוקף לאורך כל תקופת הטיפול.

בהשוואה לקבוצת פלצבו, דווח על כך ש- 35% מקבוצת המטופלים ב-pregabalin הצהירו על הקלה של 50% בכאבים, לעומת 18% מבין קבוצת הפלצבו. כמו כן דווחו המטופלים ב-pregabalin על ירידה משמעותית בהפרעות שינה בגין הכאבים כתוצאה מהטפול התרופתי בתקופת הטיפול. בניסוי מבוקר שנמשך 12 שבועות בהשתתפות חולי אפילפסיה נמצא שהוספה של pregabalin לתרופות המקובלות הביאה לירידה משמעותית בתדירות הפרכוסים כבר לאחר שבוע מהוספת התרופה האחרונה לקוקטייל התרופות האחרות.
מתן pregabalin
יומי של 600 מיליגרם היה נסבל מבחינת תחושות ותופעות לוואי. אירועים של טשטוש קל, תחושת נמנום או בצקת בקצות הגפיים היו מתונים, ומינון יומי של תרופה זו בתחום שבין 150 ל-600 מיליגרם לא הביא לתופעות קליניות הבאות לביטוי במדדים כימיים והמטולוגיים של הדם, בדיקת שתן כללית או א.ק.ג., או בבדיקת ראייה, או בדיקה גופנית ונירולוגית. אישורה של תרופה זו באירופה ובארה"ב, מביא תוספת חשובה ומעניינת לשוק משככי הכאבים הכרוניים, והתחזית לגבי הצלחתה תלויה כמובן דיווחים "מהשטח", האם אמנם מדובר במוצר פרמצבטי יעיל בשיכוך מכאובים וחף מתופעות לוואי.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע