פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
כדי שיעלה בידם לשגשג ללא בקרה, זקוקים גידולים סרטניים לאספקה בלתי מפסקת של חומרי מזון, כגון חומצות אמינו,
סוכרים, חומצות שומן ונוקלאוטידים המשמשים את תאי הסרטן לשכפול הקוד הגנטי שלהם ולהתרבות. אך לאחרונה מתגברת ההבנה כי הסרטן משפיע לא רק על תהליכי חילוף החומרים במיקרו-סביבה שלו, אלא גם על הגוף כולו.
להשפעה זו יש משמעות כבדה כמו היווצרות גרורות ותופעת הכיחשון, בה חולה הסרטן אינו מגיב למזון עתיר קלוריות ומאבד במהירות משקל גוף. למוח תפקיד מפתח בחילוף החומרים בגוף, והוא מגיב לשינויים ברמת חומרים אלה ומנסה לאזנם. כאשר חילוף חומרים זה מפסיק להתאזן, מופיע כיחשון קטלני.
מחקרים בוצעו במודלים של סרטן השד והלבלב בעכברים בהם הושרו תהליכים סרטניים. במעבדה של איילת ארז מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית במכון ויצמן, נעשה מעקב בחומר שתנן (urea) שנוצר מעודף חנקן המגיע לכבד בצורת אמוניה, ומופרש מהשתן. עודף חנקן הוא משאב יקר להתפתחות הגידול הסרטני, שכן הוא מנוצל ליצירת חומצות אמינו ובהמשך ליצירת חלבונים.
מחקר של פרופ' ארז ואנשיה, הראה במקרי סרטן בילדים, שבמקום שעודף חומצות אמינו יפורק בכבד ויופרש בשתן, מנצלים תאי הסרטן עודף זה לצרכיהם, וכתוצאה מכך הגידול הסרטני משגשג, בעוד שכמות השתנן המיוצרת בכבד ומופרשת בשתן קטנה. במלים אחרות, הסרטן משנה את חילוף החומרים בגוף על מנת להזין את עצמו, ופוגע ביכולת של תאי המערכת החיסונית להילחם בסרטן. כתוצאה מכך, הצטברות האמוניה שהייתה אמורה להיות מופרשת בשתן, פוגעת ביכולת של תאי המערכת החיסונית להילחם בסרטן.
פרופ' ארז ואנשיה מצאו שכבר בימים הראשונים להתפתחות הסרטן, חודרים לכבד תאי המערכת החיסונית. מדובר בעיקר בשני סוגים של תאים לבנים: מונוציטים ונויטרופילים כאשר תפקיד האחרונים הוא לסלק חיידקים ורקמות פגועות.
השאלה שנשאלה על ידי חוקרי מכון ויצמן הייתה כיצד חדירת תאי הדם הלבנים לכבד והתפתחות תגובה דלקתית גורמים לשינויים בחילוף החומרים בכבד? ריצוף מולקולות RNA במהלך התפתחות הסרטן בעכברים, חשף שלאחר חדירת תאי הדם הלבנים לכבד מופיעה תגובת שרשרת בה התאים מפסיקים לייצר את החלבון HNFα הנחשב ווסת מרכזי בתהליכי חילוף חומרים.
תגובה נוספת היא ירידה בייצור החלבון אלבומין שהוא החלבון השכיח ביותר בדם שתפקידו בין השאר מניעת פינוי נוזלים מכלי הדם והתפתחות של בצקות. הירידה בייצור אלבומין גרמה בעכברים לאיבוד משקל. כיוון שהשינויים בחילוף החומרים הופיעו בשלב מוקדם של מחלת הסרטן, הייתה לדעת החוקרים מחשבה שמדדים שונים של הכבד יכולים לנבא האם החולים בסרטן ייפתחו כיחשון קטלני.
ואמנם, שיתוף פעולה עם חוקרי שיבא ואיכילוב, העלה מתאם טוב בין מדדי הכבד בשלב מוקדם של מחלת בסרטן לבין איבוד משקל בחולים אלה ושרידותם. מכאן כדאי לחזור למחקר של Groarke וחב' שהופיע ב-New England Journal of Medicine משנת 2024, בו מופיעים נתונים על טיפול עם ponsegromab במינונים של 100, 200 או 400 מיליגרם אחת ל- שבועות, בחולי סרטן עם כיחשון ורמות מוגברות של growth differentiation factor-15 באדם (להלן GDF-15), ולמאמר המערכת של Laird ו-Skipworth שהופיע באותו כתב-עת מאותה שנה, בו יש התייחסות לממצאי Groarke וחב'.
החלבון GDF-15 הוא ציטוקין במשפחת transforming growth factor β (להלן TGFβ), כאשר הנוגדן החד-שבטי האנושי ponsegromab מעכב אותו. היעילות והבטיחות של הטיפול עם סרטני הריאות, הלבלב והמעי הגס, הוכחו במטופלים עם 400 מיליגרם של ponsegromab אחת ל-4 שבועות. בסופה של תקופת 12 שבועות של טיפולים, העלו המטופלים בקבוצת ה-400 מיליגרם 2.1 ק"ג במשקלם בהשוואה למטופלי פלצבו.
כמו כן נמצא בהם גידול של מדד שריר השלד המותני בשיעור של 2.04 ס"מ2 לכל מטר2 בהשוואה למטופלי פלצבו. תופעות הלוואי של הטיפול עם ponsegromab במינון הגבוה היו מינימליות.
ההתנהלות הקלינית
במקרי כיחשון מוגדרת על ידי שני המרכיבים האטיולוגיים העיקריים, צריכת מזון מופחתת וקטבוליזם א-נורמלי. למרות שחסר בצריכת מזון אינו מחדל עיקרי, הוא שכיח (Martin וחב' ב-Journal of Cachexia, Sarcopenia &Muscle משנת 2021).
בקישור לקולטן שלו, המבוטא על פני נוירונים באזור ה-postrema והגרעין של המסלול הבודד של גזע המוח, GDF-15 משרה תגובות מיאוס ובחילה (Li וחב' ב-Biomed Pharmacotherapy משנת 2024). GDF-15 מבוטא ביתר בגידולים סרטניים רבים. הוא מושרה גם ברקמות לא-סרטניות על ידי תרפיות אנטי-סרטניות כגון ציספלטין.
דרך פעילותו במעי ציספלטין הוא בעל פעילות גורמת הקאה. המטופלים החשופים ביותר הם אלה עם רמות גבוהות של GDF-15 בצירקולציה.
בניסוי phase 3 כדי שיעלה בידם לשגשג ללא בקרה, זקוקים גידולים סרטניים לאספקה בלתי מפסקת של חומרי מזון, כגון חומצות אמינו, סוכרים, חומצות שומן ונוקלאוטידים המשמשים את תאי הסרטן לשכפול הקוד הגנטי שלהם ולהתרבות.
אך לאחרונה מתגברת ההבנה כי הסרטן משפיע לא רק על תהליכי חילוף החומרים במיקרו-סביבה שלו, אלא גם על הגוף כולו.
להשפעה זו יש משמעות כבדה כמו היווצרות גרורות ותופעת הכיחשון, בה חולה הסרטן אינו מגיב למזון עתיר קלוריות ומאבד במהירות משקל גוף לבד תפקיד מפתח בחילוף החומרים בגוף, והוא מגיב לשינויים ברמת חומרים אלה ומנסה לאזנם.
כאשר חילוף חומרים זה מפסיק להתאזן, מופיע כיחשון קטלני. מחקרים בוצעו במודלים של סרטן השד והלבלב בעכברים בהם הושרו תהליכים סרטניים. במעבדה של איילת ארז מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית במכון ויצמן, נעשה מעקב בחומר שתנן (Urea) שנוצר מעודף חנקן המגיע לכבד בצורת אמוניה, ומופרש מהשתן. עודף חנקן הוא משאב יקר להתפתחות הגידול הסרטני, שכן הוא מנוצל ליצירת חומצות אמינו ובהמשך ליצירת חלבונים.
בערך רבע מהמטופלים עם סרטן מתקדם צורכים פחות מ-13 קילו-קלוריות לק"ג משקל גוף ביום. מספר מנגנונים המפחיתים את צריכת המזון ממוקמים בגזע המוח. הרלוונטיות הפיזיולוגית שלהם היא למנוע אכילת-יתר בתגובה להִתְרַחֲבוּת-יתר של המעי ולהגדלת האוסמולריות, וזאת הם עושים על ידי הגברת המיאוס (aversion) והגדלת הבחילות וההקאות (Li וחב' ב-Biomede Pharmacotherapy משנת 2024. GDF-15 גדל במיוחד במטופלים החשופים ביותר. מחקרים נוספים מראים שגזע המוח קשור לתחושת בחילה בכיחשון.
לדוגמה,
בניסוי phase 3 נמצא שטיפול עם olanzapine (המדכא בחילה) כרוך בעלייה במשקל של 2.7 ק"ג במטופלים עם סרטני ריאות ומעי גס מתקדמים הסובלים גם מכיחשון (Roeland וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2023). הבנה מוחלטת כיצד סרטן משפיע על גזע המוח עדיין חסרה. אכן, הגילוי של המסלולים של שובע ושל מיאוס בגזע המוח ממשיכים להילמד (Huang וחב' ב-Nature משנת 2024).
לדוגמה, מחקר עדכני תומך בפעילות של הקאה של בסיוע של IL-6 באזור ה-postrema. במוח (Sun וחב' ב-Nature Communication משנת 2024). ההיפותלמוס גם הוא מווסת את התיאבון, שובע, מטבוליזם וצמא. מנגנון היפותלמי המגביר שובע כורך את השפעול של הקולטן במצבי כיחשון בסרטן של melanocortin-4 (Zhu וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 2020).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
26/01/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
