פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
היפוקרטס, אבי הרפואה שחי במאה הרביעית לפני הספירה, הגדיר כיחשון כמצב בו "בשר מנוצל והופך למים,…הבטן מתמלאת במים הרגליים תופחות והכתפיים, החזה, הישבן ועצמות הבריח נמסים".
כמעט 2,500 שנה מאוחר יותר אנו מכירים שכיחשון פוגע ביעילות של תרפיית הסרטן, מפחית את איכות החיים של חולי הסרטן והמקורבים שלהם, ומפחית את שיעורי ההישרדות.
למרות התקדמות ניכרת בטיפול בסרטן, אין טיפול סטנדרטי בתופעת הכיחשון, ואולי אף מסוכן מכך, לא קיימת תרפיה למניעת תרחיש זה בצפון אמריקה או באירופה.
כאשר לוקחים בחשבון שכיחשון היא סיבה עיקרית למוות בקרב חולי סרטן, חוסר התקדמות בטיפול בכיחשון, אכן מטרידה.
היפוקרטס ודאי היה מוטרד בגין ההתקדמות המוגבלת שלנו בנושא. יחד עם זאת, יש לנו סיבה לאופטימיות על בסיס ניסוי שפורסם לאחרונה ב-N Eng J Med משנת 2024 על ידי Groarke וחב', מפיקים ממצאים חיוביים מניסוי כפול-סמיות, מבוקר ואקראי ב-phase 2, בו השתתפו חולי סרטן ריאות, לבלב והמעי הגס, שסבלו מכיחשון שבא לביטוי באיבוד משקל, ורמות מוגברות בפלזמה של ציטוקינים מושרים על ידי עקה, של growth differentiation f GDF-15 (להלן GDF-15), (Baracos ב-N Eng J Med משנת 2024).
החוקרים כיוונו מאמציהם כנגד GDF-15 על ידי חסימה שלו מאינטראקציה עם glial cell-derived neurotrophic factor family receptor alfa-like protein (להלן GFRAL), שיש השערה שהוא גורם מפתח באנורקסיה של חולי סרטן, ואיבוד רקמת שריר ומשקל גוף.
Groarke וחב' מצאו ש-ponsegromab שהוא נוגדן אנושי כנגד GDF-15, גרם לעליית במשקל, להגברת תיאבון, להגדלת מסת השריר, ולהגברת הפעילות הגופנית, בהשוואה לפלצבו, כאשר כל אלה הם תוצאים קליניים משמעותיים (McDonald וחב' ב-Current Opinion in Support Palliative Care משנת 2019). השפעות אלו היו מובהקות ביותר בחולים שנטלו ponsegromab במינון הגבוה ביותר.
ממצאים אלה מגדישים את הערך של גישה מושפעת על ידי סמנים ביולוגיים, גישה שהוכחשה בניסויים קליניים קודמים, מה שנותן תקווה לעתיד של הטיפול בכיחשון.
יתרה מזאת, ניסויים בחיות מעבדה נתנו תוצאות דומות (Breen וחב' ב-Cell Metabolism משנת 2020).
בשנת 2011 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מאמר של Fearon על כיחשון של חולי סרטן, ששם את הדגש על הפער בין מחקר מעבדתי לבין השימוש הקליני.
אכן ב-13 השנים מאז פרסום מאמר זה, חלה התקדמות בנושא. GDF-15 מדווח כמאפנן של דלקת, כאשר התגובה הסיסטמית לדלקת, היא מנגנון ציר בכיחשון של סרטן (Ferrer וחב' ב-Cell משנת 2023).
אמנם הייתה השערה שכיחשון יכול לייצג מצב של מחלה כרונית הקשורה לדלקת, עם תזונה לקויה המשולבת עם דלקת (McGovern וחב' ב-Current Opinion of Clinical Nutrition & Metabolic Care משנת 2024).
בניסוי עם ponsegromab, השיעור של דלקת (הנמדד על ידי רמת C-reactive Protein) או על ידי Glasgow Prognostic Score, היה בערך 40%, שהיה משמעותית יותר נמוך ממה שהיה צפוי במדגם מטופלים זה (Abbass וחב' ב-Nutrition of Cancer משנת 2024). ממצא זה מעלה את השאלה המסקרנת האם כאשר שיעורי הדלקת היו גבוהים יותר הטיפול עם ponsegromab היה אף יעיל יותר (Kaasa וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2017). תכשירים אנטי-כיחשוניים אחרים הראו אף הם שיפור במטופלים עם דלקת, ולכן הרעיון בטיפול עם ponsegromab נראה מבטיח.
יחד עם זאת, כיוון שכיחשון היא תופעה רב-גורמית, נראה בלתי סביר שהתמודדות עם כיחשון במסלול יחדיני כפי שהוצע על ידי Groarke וחב' תספיק לכל הסובלים ממנו.
כיום מסלולים מכניסטיים נוספים נחקרים, וחלופות פרמקולוגיות נלמדות, כולל חוסמי β, ghrelin ואגוניסטים של קנבינואידים, כמו גם אנטגוניסטים של הקולטן של מלנוקורטין-4. סביר שארוחות עתירות חלבון יסייעו אף הן (Solheim וחב' ב-BMJ Support Palliative Care משנת 2018).
בניסוי עם ponsegromab ותכשירים דומים, לא ניתנו עצות לגבי תזונה, תכשירים תוספתיים ופעילות גופנית, אך עצות אלו חיוניות להצלחת הטיפול, וחשוב גם טיפול עם תכשירים נוגדי דלקת, גלוקוקורטיקאידים, ו-megestrol acetate, ובנוסף תכשירים מאפננים של orexin.
תכשירים אלה נמצאו משפרים את התיאבון בחיות מעבדה. הניסוי עם ponsegromab התמקד במטופלים שטופלו על ידי תכשירים נוגדי סרטן סיסטמיים, אך יש לזכור שכיחשון אינה תופעה של "סוף החיים" והיא שכיחה בקרב מטופלים העוברים טיפולים לריפוי סרטן (Brown וחב' ב-British Journal of Surgery משנת 2023).
ככל ששיעורי ההישרדות ממחלת הסרטן ממשיכים לעלות, נמצא חולים עם מחלה שלא ניתן לרפא תקופות ארוכות יותר, עם כיחשון הנוטה
לעליות וירידות.
שינוי בגישה שלנו להתמקד בזיהוי מוקדם של כיחשון ומניעתו , ולא לטפל בגישה הקלינית של מניעת איבוד משקל, נחוצה וחיונית.
גישה פרופילקטית זו סייעה לנו בהתנהלות עם מצבים לא-סרטניים אחרים. למרות שהניסוי המדובר התמקד בכיחשון של מחלת הסרטן, יש להדגיש שמצבים אחרים גם כן עלולים להתלוות על ידי כיחשון, ביחד עם רמות מוגברות של GDF-15, כולל מצבים של HIV, אי-ספיקת לב גדושה, או בגיל מתקדם. לפיכך יש לקוות שטיפול עם ponsegromab ימשיך להינתן בעתיד במצבי כיחשון אחרים.
למרות שהטיפול בסרטן התמקד היסטורית בהגדרת שלב המחלה והטיפול בגידול, הגישה המודרנית היא שתוצאים טובים יותר דורשים גישה רחבה יותר, כזו שמטפלת בחולה ולא רק במחלה. לפיכך, אם טיפול רחב כזה ניתן (בהקשר של דלקת, של תפקוד ושל תזונה), אנו נמצאים בשינוי מלהיב בממצאי המחלה.
אנו מקווים שהיפוקרטס היה מסכים לשינוי גישה זה.
Ponsegromab פועל על ידי התקשרות ל-GDF-15 בקיבה, וחסימה של התקשרותו עם GFRAL במוח
.
נמשיך ונדון בהשפעת ponsegromab על תופעת הכיחשון במחלת הסרטן במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
19/01/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
