פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
היפרגליצרידמיה חמורה (להלן sHTG) דהיינו רמת טריגליצרידים בפלזמה שמעל 500 מיליגרם/דציליטר, היא תרחיש מולטי-פקטוריאלי הכורך רגישות גנטית עם דיאטה, אורח חיים, צריכת אלכוהול, נטילת תרופות ותחלואות מקבילות כגון היפר-תירואידיזם, השמנת-יתר וסוכרת type 2 (Laufs וחב' ב-European Heart Journal משנת 2020, ו-Yuan וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 2007).
השכיחות של sHTG בארה"ב היא 1.7% (Christian וחב' ב-American j Journal of Cardiology משנת 2011).
רמות מוגברות של טריגליצרידים עלולות להגביר את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית, למחלת כבד שומני לא-אלכוהולי, ל-steatohepatitis (שהיא הופעת בועות בשכבות הכבד עם רכיבים שומניים הלוחצים על התאים ומונעים מהם לעבוד באופן מלא, מה שמגדיל את מתחם רקמת החיבור, להתרחשות ניוון שומני בכבד, ולשחמת הכבד מוקדם יותר), ולפנקראטיטיס חריפה, לרוב עם התקפים נשנים ותוצאים משמעותיים (Hegele חב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology משנת 2014, Scherer וחב' ב-Journal of Clinical Gastroenterology מאותה שנה, Pejic ו-Lee ב-Journal of the American Board of Family Medicine משנת 2006 ו-Okazaki וחב' ב-Journal of Atherosclerosis & Thrombosis משנת 2021).
ההערכה היא ש-sHGT אחראי ל-10-20% מכלל המקרים של פנקראטיטיס חריפה (Jin וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2019, Papachristou וחב' ב-Annals of Gastroenterology משנת 2017 ו-Whitcomb ב-New England Journal of Medicine משנת 2006).
הסיכון לאפיזודות מוקדמות של פנקראטיטיס חריפה פרופורציונלי למספר ולריכוז של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים (להלן (TRLs, בעיקר כילומיקרונים, ולרמות טריגליצרידים מעל 500 מיליגרם/דציליטר) (Yang ו-McNabb-Baltar ב-Pancreatology משנת 2020).
sHTG מטופל על ידי דיאטה, פעילות גופנית ופרמקופתיה, אם רמתו מעל 500 מיליגרם/דציליטר.
ה-FDA אישר את השימוש עם פיבראטים ועם α-3 חומצות שומן כגון icosapent ethyl לטיפול ב-sHGT. למספר מטופלים עם sHGT, יש chylomicronemia עיקשת וטריגליצרידים מעל 880 מיליגרם/דציליטר, והם חסרים את האנזים ipoprotein lipase (להלן LPL), האנזים העיקרי לפירוק טריגליצרידים. מטופלים עם חסר האנזים LPL הם בעלי סיכון גבוה מאוד לפנקראטיטיס חריפה, ואינם מגיבים לטיפול עם פיבראטים או עם חומצות שומן α-3 (Chaudrhry וחב' ב-Expert Review of Clinical Pharmacology משנת 2018, Poon וחב' ב-Endocrinology & Diabetes etabolism Case Report משנת 2019, ו-Brahm ו-Hegele ב-Nat Review of Endocrinology משנת 2015).
למרות שהפחתת ריכוז טריגליצרידים לפחות מ-500 מיליגרם/דציליטר נחשבת מספקת למנוע הישנות של פנקראטיטיס, קשה לרוב להשיג יעד זה.
תכשירים זמינים מפחיתים בצורה מתונה את רמת טריגליצרידים בצום, אך ראיות חסרות להפחתת התרחשות של פנקראטיטיס חריפה (Gaudet וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014).
Apolipoprotein C3 הוא גליקופרוטאין המיוצר בעיקר בכבד ובמעי, והוא נישא על ידי TRLs כגון very-low-density lipoprotein (להלן (VLDL) ועל ידי כילומיקרונים. APOC3 משחק תפקיד מרכזי בעיכוב של ,LPL ועל ידי כך מפחית את המטבוליזם של TRLs על ידי אדיפוציטים והאטת הקליטה של TRL בכבד, מה שתורם הן להיפר-טריגליצרידמיה ולכילומיקרונמיה.
APOC3 כרוך גם בפינוי מהפלזמה של TRL.
הווריאנטים של APOC3 עם איבוד הפעילות של הגן המקודד להם, כרוכים באופן בלתי תלוי עם הפחתת רמת טריגליצרידים והפחתת הסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית (Jorgensen וחב' ב–New England Journal of Medicine משנת 2014, ו-Crosby וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה). בנוסף, איבוד הפעילות של APOC3 מפחית ספציפית את רמות טריגליצרידים מיד לאחר ארוחה, מה שנחשב כמניע חשוב של פנקראטיטיס חריפה במטופלים עם sHTG (Pollin וחב' ב-Science משנת 2008).
Plozasiran הוא small interfering RNA )להלן siRNA) דו-גדילי, אליו קשור הסוכר ,GalNac המוחדר תת-עורית אחת ל-3 חודשים, והמכוון לפרק באופן סלקטיבי את ה-mRNA המקודד ל-APOC3. מנתוני phase 1 של הניסוי, נמצא ש-plozasiran מספק הפחתות משמעותיות ומתמשכות של APOC3 למשך 12 שבועות לאחר הזרקה בודדת תת-עורית (Gaudet וחב' ב-NEJM Evidence משנת 2023). כתוצאה מכך הוא גורם להורדות עמוקות וממושכות ברמות של טריגליצרידים ושל TRL.
ההפרעה ל-RNA נועדה לפגוע סלקטיבית ב-mRNAs ספציפיים, מה שמאפשר השפעה מתמשכת פרמקודינמית (Ding וחב' ב-Drug Metabolic Disposition משנת 2023 ו-Gareri וחב' ב-Journal of Clinical Medicine משנת 2022). הפינוי המהיר של siRNAs הקשור ל-GalNAc מתרחש תוך 24-48 שעות לאחר ההזרקה (Crooke וחב' ב-Cell Metabolism משנת 2018).
הניסוי נערך ב-74 מרכזים רפואיים בארה"ב, אירופה, ניו-זילנד, אוסטרליה וקנדה בין יוני 2021 ואוגוסט 2023. הטיפולים היו כפולי-סמיות, כאשר plozasiran ופלצבו ניתנו בזמן 0 ולאחר 12 שבועות, כאשר המטופלים היו במעקב עד לשבוע ה-48. מטופלים מבוגרים עם רמות טריגליצרידים בצום של 500 עד 4,000 מיליגרם/דציליטר, השתתפו בניסוי כאשר אלה מתוכם שכבר עברו אירוע קרדיו-וסקולרי הצטוו להמשיך בטיפולים הסטנדרטיים להפחתת ליפידים.
לא נכללו בניסוי מטופלים עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית, אלה שעברו אירוע פנקראטיטיס במהלך 12 השבועות שלפני תחילת הניסוי, אלה שעבו תהליך של apheresis של הפלזמה תוך 4 שבועות לפני תחילת הניסוי, אלה עם רמת אנזימי כבד הגבוהה מהנורמה יותר מפי-2, או אלה עם ערך המוגלובין A1C הגבוה מ-9%.
תוצאות הניסוי:
מבין 229 משתתפי הניסוי, 226 בגיל ממוצע של 55 שנה, כאשר 78% מתוכם היו גברים, נכללו בניסוי. הרמה הממוצעת של טריגליצרידים בבסיס הניסוי הייתה 89 מיליגרם/דציליטר, ורמת APOC3 בפלזמה הייתה 32 מיליגרם/דציליטר. הטיפול עם plozasiran הביא להפחתת רמת טריגליצרידים ב-57%, ולהורדה ברמת APOC3 ב-77%, לאחר 24 שבועות של טיפול במינון הגבוה ביותר. בין המטופלים עם plozasiran 144 מתוך 159 השיגו רמות טריגליצרידים הנמוכות מ-500 מיליגרם/דציליטר.
טיפול זה היה כרוך בעליה של 60% ברמת LDL באלה המטופלים במינון הגבוה ביותר. יחד עם זאת, רמות Apo(B) לא עלו ורמות non-HDL (להלן (HDL-C) פחתו משמעותית ב-20% בכל המינונים. תופעות הלוואי היו דומות בטיפול עם plozasiran או בטיפול עם פלצבו. תופעות לוואי רציניות היו קלות עד מתונות, באופן שלא הביא לנטישת ההשתתפות בניסוי או למוות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
05/05/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
