Palbociclib – פאלבוציקליב תכשיר חדש לטיפול בסרטן שד מתקדם עם תאים חיוביים לקולטן לאסטרוגן.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,   פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המלחמה בסרטן השד נמצאת בעיצומה, כיאה למחלה שמכה בנשים באחוזים כה
גבוהים. אכן, הבנת הרקע הגנטי שמפלה לרעה אישה אחת על רעותה, עשתה כברת דרך
בעשורים האחרונים, ואנו שולטים טוב יותר בסיווג של תאי סרטן השד לכאלה המגיבים
לאסטרוגנים, לעומת אלה שאינם מגיבים להם. 

גם האמצעים הטכנולוגיים לאבחון מוקדם של סרטן השד בהקשר של ממוגרפיה
משופרת ואמצעי הדמיה, חוסכים חיים שהרי ככל שגילוי השאת מוקדם יותר, כך יעילים
יותר הטיפולים הכימותרפיים או טיפולי ההקרנה, ואף ניתוחים להרחקת השאת בהיותה
עדיין ממוקמת במקום היווצרותה.

אל התרופות המשמשות לטיפול בסרטן שד בשלביו המתקדמים, מצטרף בימים אלה
תכשיר חדש של חברת Pfizer, שזכה ב-3 בפברואר 2015 לאישור מזורז של ה-FDA לטיפול משולב עם letrozole בנשים בגיל חידלון הווסת,
עם סרטן שד מתקדם עם קולטנים לאסטרוגן (+ER) וללא קולטנים לגורם הגדילה (EGF) או epidermal
growth factor, מה שמוכר כ-HER2 negative או human epidermal growth factor negative.

הדברים הבאים יוקדשו בעיקר למנגנון הפעולה של התכשיר החדש המכונה palbociclib (שם מותג Ibrance), שיש בו חדשנות ביולוגית
מרתקת, אך קודם לכן כדאי אולי להקדיש שורות אחדות לבן הזוג ההורמונאלי לטיפול
משולב זה, letrozole המוכר לציבור כ-Femara.

רוב גידולי סרטן השד נעזרים על ידי אסטרוגן לשגשוגם. בערך 80%
מסרטני השד מבטאים קולטנים לאסטרוגן או קולטני פרוגסטרון, או את 2 סוגי הקולטנים
גם יחד. בנשים בגיל חידלון הווסת, יש ירידה משמעותית ברמת האסטרוגן בדמן, ובנשים
אלה המקור העיקרי להורמון זה הם הורמוני המין הידועים כאנדרוגנים המיוצרים על
ידי בלוטת יותרת הכליה, האדרנל, המוסבים לאסטרוגנים על ידי האנזים aromatase, בעיקר ברקמות השומן של
הגוף.

הרעיון של טיפול בסרטן השד לנשים שמעבר לגיל המעבר ב-Femara, הוא לחסום את האנזים aromatase, ולהפחית על ידי כך את
רמת האסטרוגן בגוף. שתי תרופות נוספות הפועלות לעיכוב aromatase הן  anastrozole (שם מותג Arimidex) ו-exemestane (שם מותג Aromasin).

הטיפול ב-Femara מוגדר כטיפול מונע (adjuvant) שמקבלות נשים עם גידול שד חיובי לקולטנים
של אסטרוגן או של פרוגסטרון, כדי להפחית את הסיכון להישנות המחלה, זאת לאחר עברו
כבר ניתוחי כריתה מלאה של השד.

מקובל שטיפול במעכב aromatase נמשך 5 שנים, או כ-2.5 שנים לאחר מתן טמוקסיפן למשך תקופה נוספת
של 2.5 שנים. יש גם גישה של טיפול ב-Femara

כ-neo-adjuvant, דהיינו טיפול הניתן לפני ניתוח במקרים של סרטן שד מקומי, על מנת
לאפשר כריתה חלקית של הגוש הסרטני ולהימנע מכריתת השד בשלמותו. 

אך הבה נחזור לתכשיר palbociclib שזכה לברכת ה-FDA, שהוא למעשה מעכב בררני של 2 האנזימים  CDK4 ו-CDK6 או cyclin-dependent kinases 4 & 6.

שני אנזימים אלה גורמים לזרחון של RB או הגן המקודד ל-retinoblastoma
protein.

Palbociclib הוא תכשיר מכוון-מטרה בנטילה פומית, שפעילותו בעיכוב בררני
של אנזימי קינאזות 4 ו-6 תלויות-ציקלין (CDKs), כדי להחזיר את השליטה
במעגל חיי התא ולחסום שגשוג תאי הגידול. במהותו, התהליך הסרטני קשור לאיבוד שליטה
על מעגל חיי התא, כאשר 2 הקינאזות CDK4/6 מפגינות פעילות יתר בסוגי סרטן רבים, המשגשגים באופן בלתי נשלט (Shapiro ב-Journal of
Clinical Oncology משנת 2006). 

שתי הקינאזות הללו התלויות ב-cyclin, חיוניות בוויסות מעגל חיי התא, והתקדמות
התא משלב הגדילה (G1) לשלב השכפול (S) של ה-DNA (על פי Hirama ו-Koeffler ב-Blood משנת 1995 וכן Fry וחב' ב-Molecular Cancer Therapeutics משנת 2004). 

נמצא ששתי אנזימי הקינאזה CDK 4/6 פועלות באופן מוגבר דווקא בתאי סרטן שד
החיוביים לקולטן אסטרוגן (+)ER, ולכן הן משמשות יעד מרכזי במורד ה-cascade של האיתות המועבר דרך
הקולטן לאסטרוגן בתאי סרטן שד הנושאים קולטנים אלה (Finn וחב' ב-Breast Cancer
Research משנת 2009, ו-Lamb וחב' ב-Cell Cycle משנת 2013).

נתונים מניסויים קדם-קליניים רומזים לכך שהעיכוב הכפול של 2 הקינאזות,
והאיתות האסטרוגני הם תהליכים סינרגיסטים הבולמים את הגדילה של שורות תאי סרטן שד
(+)ER בשלב ה-G1, ומונעים את מעברו לשלב S.

התכשיר החדש עבר מספר ניסויים קדם-קליניים הידועים כניסויי PALOMA. ניסוי PALOMA-1 (ידוע גם כניסוי 1003),
הוא ניסוי phase II שמטרתו הייתה הישרדות המטופלת ללא התקדמות המחלה, בנשים בגיל
חידלון הווסת עם סרטן שד מתקדם, עם המאפיינים (-)HER2 ו-(+)ER.

הטיפול כלל מינון 125 מיליגרם יומי של palbociclib בנטילה
פומית, במשך 3 מתוך 4 שבועות, במחזורים חוזרים, בטיפול משולב עם letrozole בהשוואה למטופלות ב-letrozole בלבד (במינון יומי של 2.5
מיליגרם), לאורך כל המחזור של 4 השבועות.  

מטרת ניסוי PALOMA-1 שהתפרסם בינואר 2015 על ידי Finn וחב' ב-Lancet Oncol, הייתה לבחון את הבטיחות
והיעילות של טיפול משולב של palbociclib

ו-letrozole כטיפול קו-ראשון בנשים בגיל חידלון הווסת, עם סרטן שד מתקדם שתאיו
הם ER(+) ו- HER2(-), שלא קיבלו כל טיפול
סיסטמי למחלתם המתקדמת. המטופלות חולקו לשני מדגמים: במדגם הראשון נכללו נשים על
בסיס היותן בעלות תאים סרטניים ER(+) ו-HER2(-)  כשני תנאים בלעדיים, ואילו
הנכללות במדגם השני נדרשו גם לכך שתאי הסרטן שלהן יגלו אמפליפיקציה (הכפלה) של הגן
ל-cyclin
D1, או לאובדן של הגן המקודד ל-p16, או התרחשות של
השניים. 

הגן ציקלין D1 אחראי על מחזור חיי התא, ובתאים סרטניים הוא יוצא מכלל פעולה
ומאפשר לתאים להכפיל את עצמם בצורה בלתי מבוקרת, ללא הגבלה.
מתברר שבעוד שבתא נורמאלי הגן פועל או כבה לחילופין, בתא הסרטני הגן מייצר כל הזמן
את ה-RNA של cyclin D1 בכמויות גבוהות. תפקידו
של הגן p16 לעומת זאת, הוא לקודד
ליצירת חלבון שמשמש כמווסת של קצב ההתרבות של התאים. מספיקה מוטציה אחת באלל אחד
של הגן על מנת להביא לכך שהתפקוד שלו
ייפגם.

ממצאי ניסוי PALOMA-1:

בין התאריכים 22 בדצמבר 2009 עד 12 במאי 012 גויסו באקראי 165
מטופלות, מתוכן 84 שובצו לקבוצת מטופלות עם palbociclib

ו-letrozole, ו-81 שטופלו ב-letrozole בלבד. בין הנשים המגויסות לניסוי 43% קיבלו בעבר טיפול כימותרפי,
ו-33% שקבלו טיפול אנטי-הורמונאלי, כטיפולים אדג'ובנטיים או נאו-אדג'ובנטיים. בקרב
משתתפות הניסוי 49% לא קיבלו כל טיפול קודם. ל-98% ממשתתפות הניסוי הייתה מחלה
גרורתית, ל-48% הייתה מחלה ויסצראלית  ול-75%
היו גרורות לעצם.

התברר שבקרב מקבלות הטיפול המשולב פרק הזמן של הישרדות ללא התקדמות
המחלה עמד על תקופה ממוצעת של 20.2 חודשים, לעומת תקופה ממוצעת של
אי התקדמות המחלה של 10.2 חודשים במקבלות הטיפול ב-letrozole בלבד, הבדל משמעותי
סטטיסטית (p=0.0004).

במדגם הראשון שכלל 66 מטופלות משך הזמן  של הישרדות ללא התקדמות
המחלה נמשך 5.7 חודשים בממוצע בקבוצת ה-letrozole ו-26.1 חודשים בממוצע
בקבוצת הטיפול המשולב, דהינו שיפור משמעותי ביותר (0001p<0.).

במדגם השני, בו נכללו 99 מטופלות, משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה היה
11.1 חודשים בממוצע בקבוצת המטופלות ב-letrozole בלבד, ו-18.1 חודשים בקבוצת המטופלות בשני
התכשירים (p=0.0046). בסך הכול התקבלה תגובה טיפולית ב-55.4% מהנשים המטופלות בטיפול
המשולב, לעומת שיעור תגובה של 39.4% במטופלות לטרוזול בלבד.

יחד עם זאת לא נמצא בניסוי PALOMA-1 הבדל משמעותי סטטיסטית של הארכת
החיים.  

לגבי תופעות לוואי:

בטיפול המשולב עם palbociclib ו-letrozole נמצא ב-45 מתוך 83 מטופלות (54%) דרגה 3-4 של neutropenia לעומת מקרה אחד בלבד
מתוך 77 מטופלות בלטרוזול בלבד (1.2%).

בטיפול המשולב נרשמו גם 19% של מקרי leucopenia לעומת 0% בטיפול
בלטרוזול, ו-4% של עייפות לעומת 1% בטיפול היחידני בלטרוזול. 

בטיפול המשולב נרשמו ב-4% מהמטופלות אירועים של תסחיף ריאתי (PE). ב-2% מהמטופלות נרשמו
כאבי גב וב-2% שלשולים. ה-neutropeina שהופיעה בטיפול המשולב, לא גרמה לזיהומים או למחלת חום.

יחד עם זאת, 13% מהמטופלות בטיפול המשולב לעומת 2% מקבוצת המטופלות
בלטרוזול, הפסיקו את השתתפותן בניסוי בגלל תופעות הלוואי. ניסוי PALOMA-2 (הידוע גם כניסוי 1008),
הוא מחקר phase
III אקראי, רב-מוסדי, כפול-סמיות, ששימש כניסוי מאשר (confirmatory) לניסוי PALOMA-1 והוא אכן גייס נשים באותה
קבוצת גיל ומאפיינים של תאי סרטן השד.

ניסוי PALOMA-3 (הידוע כניסוי 1023), היה ניסוי phase III של חברת Pfize, רב-מוסדי וכפול-סמיות, בו הושווה הטיפול המשולב עם palbociclib ו-fulvestrant לטיפול ב-fulvestrant ופלצבו, ניסוי שתוצאותיו
התפרסמו ב-New England Journal of Medicine ב-16 ביולי 2015 על ידי Turner וחב' במוסדות רפואיים בדרום קוריאה, לונדון,
צרפת, מלבורן, טורונטו, Nagoya ביפאן, מינכן, La jolla בקליפורניה, מילאנו ופילדלפיה.

התכשיר fulvestrant (של חברת AstraZeneca הידוע בשם המותג Faslodex), היא תרופה לטיפול בנשים בגיל חידלון הווסת עם סרטן שד גרורתי
שתאיו מכילים קולטנים לאסטרוגן (ER חיוביים), בהן המחלה מתקדמת לאחר טיפול אנטי-אסטרוגני. Fulvestrant פועל כאנטגוניסט של
קולטנים לאסטרוגן, ואין לו כל השפעה אגוניסטית, ובנוסף מחיש תכשיר זה את הפירוק
בתוך התאים של קולטני האסטרוגן במערכת התאית של פרוטאזומים המשמידה חלבונים.
השימוש הקליני ב-fulvestrant מבוסס על היות תכשיר זה מפחית בררני של הקולטנים לאסטרוגן בתאים
הסרטניים (SERD או selective estrogen receptor down-regulator). תכשיר מותווה כטיפול בנשים עם סרטן שד גרורתי שתאיו חיוביים
לשאת על פניהם קולטנים לאסטרוגן, בהם המחלה מתקדמת למרות טיפול אנטי-אסטרוגני
קודם.

ניסוי PALOMA-3 כלל 521 נשים עם סרטן שד מתקדם שתאיו הם (+)ER

ו- (-)HER2 שלא הגיבו לטיפול אנדוקריני קודם. המטופלות חולקו באופן אקראי
לקבל טיפול משולב של palbiciclib ו-fulvestrant או טיפול יחידני ב-fulvestrant. נקודת היעד הראשונית של ניסוי זה (end point) הייתה הישרדות ללא
התקדמות המחלה, כאשר נקודת היעד המשנית הייתה תקופת ההישרדות בכללותה, בטיחות
ודיווחי המטופלות.

תוצאות הניסוי היו כדלקמן:

בין המטופלות בשני התכשירים תקופת ההישרדות ללא התקדמות המחלה הייתה
9.2 חודשים בממוצע, לעומת 3.8 חודשים בקבוצת המטופלות עם fulvestarnt ופלצבו, הבדל מאוד
משמעותי סטטיסטית (0.0001p<).

תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו neutropenia (ב-62% מהמטופלות בטיפול
המשולב לעומת 0.6% בלבד בטיפול היחידני), leukopenia (ב-25.2% לעומת 0.6%), אנמיה (2.6% לעומת
1.2%), תרומבוציטופניה (2.3% לעומת 0%), ועייפות (2.0% לעומת 1.2%). בסך הכול
2.6% מקבוצת הטיפול המשולב לעומת  1.7% בקבוצת הטיפול היחידני פרשו במהלך
הניסוי בגלל תופעות לוואי.  

שני ניסויים נוספים בהם נבחנה יעילות palbociclib, בסרטן שד מתקדם/גרורתי
ובסרטן שד מוקדם היו ניסויי PEARL ו-PENELOPE-B.

ניסוי PEARL נערך ביוזמה של  GEICAM בספרד, בשיתוף עם קבוצת
האונקולוגיה האירופית השיתופית  CEGOG.

מדובר בניסוי phase III אקראי ומבוקר, רב-מוסדי שנועד להעריך טיפול משולב ב-palbociclib ו- exemestane בהשוואה לטיפול ב-capecitabine בנשים בגיל חידלון הווסת
עם תאי סרטן שד (+)ER ו- (-)HER2 שמחלתן עמידה לטיפולים קודמים עם מעכבי האנזים aromatase ליצירת אסטרוגן, כגון letrozole ו-anastrozole, או כאלה שהיו כבר 12
חודשים לאחר טיפולים קודמים. המטופלות היו חייבות להראות אזורי עצם שהתמוססו עקב
גרורות לעצם, אם כי לא בהכרח עם גרורות פעילות לעצם. בניסוי PEARL 348 נשים תחולקנה באקראי
ל-174 שתקבלנה את הטיפול המשולב ו-174 שתקבלנה טיפול ב-capecitabine.

ניסוי PENELOPE-B הוא ניסוי רב-לאומי בהשתתפות 13 מדינות כולל גרמניה שקבוצת השד
שלה (GBG) מגייסת 800 משתתפות,
והניסוי אמור להיות מאורגן על ידי ANZBCTG או Australia and New Zealand Breast Cancer Trials Group. אופי הניסוי דומה לזה של
ניסויי PALOMA, כאשר חלק מהמשתתפות שטופלו הורמונאלית, תטופלנה משך 13 מחזורי
טיפול ב-palbociclib או בפלצבו (כאשר
מחזור טיפול נמשך 21 יום, ולאחר שבוע של הפסקת טיפול מתחיל מחזור שני וחוזר
חלילה. 

הנה כי כן, החיפוש אחר תרופה לסרטן השד אינו מרפה, וגם אם palbociclib אינו מצטייר כתרופה
האולטימטיבית, יש לו מספר יתרונות. תרופה זו פועלת על עיקרון שלא נוסה עד כה
בהשקטת 2 אנזימי קינאזה שפעולתם בתא הסרטני דווקא מחישה את קצב החלוקות
והשגשוג. הבעיה העיקרית כרגע היא שהטיפול ב-palbociclib הוא בעל עלות משוערת של
250,000 דולר לנפש.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע