פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
Semaglutide (Ozempic, Wegovy)ו-titzepatide (Mounjaro/Zepbound) הם שני תכשירי GLP-1 מובילים בהפחתת משקל וגרימת obesity.
אך מהם ההבדלים בין 2 תכשירים אלה?
אגוניסטים של Glucagon-like peptide-1 (להלן GLP-1) הם טיפול הקו השני לאלה עם סוכרת type 2, המשמשים עם דיאטה מתאימה, עם פעילות גופנית, ועם תכשירים פומיים כגון metformin, אינם יעילים באופן מלא לשמירה על רמות גלוקוז בדם.
אגוניסטים אלה מיועדים כנגד מערכת האינקרטין המבקרת את הפרשת אינסולין בתלות ברמות גלוקוז (Zheng וחב' ב- Signal Transduction Target Therapyמשנת 2024).
תכשירים אלה למעשה אינם חדשים: האגוניסט הראשון של GLP-1 היה exenatide, שאושר לשימוש בארה"ב בשנת 2005 ובאירופה בשנת 2006. מה שמציין את שני התכשירים הנמצאים במרכז הדברים דלהלן, היא יעילותם שהתגלתה בניסיון לאבד משקל (Guenot ב- British Medical Journalמשנת 2004).
Obesity נחשבת כפנדמיה גלובלית; "שיעור העלייה ב-BMI ברחבי העולם אקפוננציאלי" זאת על פי Jagdish Khubchandani, פרופסור לבריאות הציבור באוניברסיטת ניו-מקסיקו, הקובע כי "טיפולים אלה יכולים לסייע בהורדת שיעור הצמיחה של obesity, אך זאת בהיותם זמינים, בהבטחת בטיחותם, ובשילובם עם אסטרטגיות נוספות המתמקדות בדיאטה נכונה ובפעילות גופנית".
ישנם בשוק התרופות שני אגוניסטים מובילים של GLP-1, semaglutide המיוצר ומשווק על ידי Novo Nordisk תחת שם המותג Ozempic לטיפול בסוכרת type 2 ו-Wegovy לאיבוד משקל, היה התכשיר הראשון הזמין בבריטניה בספטמבר 2023.
לאחר מכן עלה על המדפים tirzepatide המיוצר על ידי Eli Lilly ומשווק תחת שם המותג Mounjaro לטיפול בסוכרת type 2 ולאיבוד משקל בבריטניה, וכן משווק שם המותג Zepbound לאיבוד משקל בארה"ב שקיבל שם את אישור הסוכנות לרגולציה של תכשירים רפואיים (MHRA) בינואר 2024, וקיבל את האישור של NICE באוקטובר של אותה שנה לטיפול באלה עם obesity ומצבים דומים. כיצד שני תכשירים אלה דומים או שונים בהקשר של זמינות, בטיחות, יעילות ועלות?
Semaglutide מחקה את פעולת הקולטן של GLP-1, מה שמביא למספר פעילויות כולל גירוי הייצור של אינסולין.
לעומתו, tirzepatide הוא שילוב של אגוניסט של GLP-1 עם פוליפפטיד אינסוליוטרופי שהוא אגוניסט התלוי בגלוקוז (GIP). תכשיר זה פועל אם כך על שני קולטנים שונים, כאשר שניהם מגרים יצירת אינסולין. שני התכשירים מורידים את ריכוז גלוקוז על ידי הגדלת הפרשה של אינסולין בתגובה לאכילת מזון עתיר בגלוקוז, או מזון הנעכל ומתפרק לגלוקוז.
שני התכשירים מאיטים את התרוקנות הקיבה, מדכאים תיאבון, משפרים שובע, ומפחיתים הפרשה לא מתאימה של גלוקגון (Yao וחב' ב-British Medical Journal משנת 2024).
שני התכשירים משווקים בתוך מזרקים להזרקה תת-עורית עצמית אחת לשבוע בבטן, הישבן או בזרוע. המינון ה התחלתי של Wegovy הוא 0.25 מיליגרם למשך 4 שבועות, ואז מעלים את המינון שלו ל-0.5 מיליגרם, ל-1 מיליגרם, ל-1 מיליגרם, ל-1.7 מיליגרם ואז למינון תיחזוק שבועי של 2.4 מיליגרם (המופחת ל-1.7 מיליגרם אם התכשיר אינו נסבל).
גם tirzepatide ניתן במינונים עולים, כאשר המינון ההתחלתי הוא 2.5 מיליגרם, העולה מדי 4 שבועות עד למינון מרבי של 15 מיליגרם בשבוע.
מי משני תכשירים אלה טוב יותר להורדת משקל?
למרות שרוב הניסויים הקליניים בוצעו במטופלים עם סוכרת type 2, אלה שפורסמו עד כה באלה שאינם סוכרתיים, מצביעים ששני הטיפולים השילוב עם דיאטה מתאימה ופעילות גופנית מביאים לאיבוד משקל באלה עם obesity.
ניסוי למשך שנתיים של טיפול עם semaglutide לאיבוד משקל ב-304 אנשים שמנים, במינון שבועי של 2.4 מיליגרם הביא לאיבוד משקל הגדול יותר ממה שהושג עם פלצבו (Garvey וחב' ב-Nature Medicine משנת 2022).
ב-104 משתתפי הניסוי שטופלו עם semaglutide נמצאה ירידה ממוצעת של 15.2% ממשקל גופם, בעוד ש-200 מטופלי פלצבו איבדו ממשקלם רק 2.6%. בנקודת האמצע של הניסוי, אלה המטופלים עם semaglutide הפסיקו את מגמת הירידה במשקלם, אך המשיכו בטיפול למשך השנה השנייה. מחקרים מראים ש-tirzepatide אפילו יותר יעיל בהורדת משקל, בתלות במינון הטיפול.
בניסוי של 176 שבועות בהשתתפות למעלה מ-2,000 מבוגרים עם obesity, כאשר כמעט מחציתם אובחנו כקדם-סוכרתיים, מינונים שבועיים של 5, 10 ו-15 מיליגרם tirzepatide, הביאו להפחתה משמעותית במשקל (Jastpreboff וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2024).
המינון השבועי הגבוה ביותר גרם לירידה ממוצעת של 19.7% במשקל הגוף, לעומת ירידה במשקל של 1.3% במטופלי פלצבו.
אלה שטופלו עם tirzepatide היו גם בסיכון קטן יותר לפתח סוכרת type 2 (לל2.4Z% לעומת 13.7% מבין מטופלי פלצבו שפיתחו סוכרת type 2 לאחר 17 שבועות של הפסקת הטיפול.
מחקר אחד השווה באופן ישיר את השפעות איבוד המשקל של semaglutide ושל tirzepatide באנשים עם עודף משקל או obese שחקם היו מאובחנים כלוקים בסוכרת type 2 (Rodriguez וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2024).
שתי קבוצות הטיפול איבדו ממשקלם לאחר תקופות טיפול של 3, 6 ו-12 חודשים. בכל נקודות זמן אלו, איבוד המשקל היה גדול יותר בקרב מטופלי tirzepatide עם ממוצע הורדה של 11.4% לעומת 6.2% בקרב המטופלים עם semaglutide בנקודת הזמן של 12 חודשים.
"באופן כללי tirzepatide נמצא יעיל יותר", על פי Mir Ali, מנתח בריאטרי ומנהל רפואי של המרכז הכירורגי להפחתת משקל בקליפורניה."זאת כיוון שתכשיר זה פועל על קולטנים של שני הורמונים לדיכוי התיאבון בניגוד ל-semaglutide הפועל על קולטן אחד.
ההשערה של Ali מאושרת על ידי תוצאות פרלימינריות של ניסוי ראש בראש של שני התכשירים שפורסמו על ידי Eli Lilly בחודש דצמבר 2024. אלה שטופלו עם tirzepatide איבדו 22.8 ק"ג בממוצע, בהשוואה לירידה ממוצעת במשקל של 15.3 ק"ג במהלך ניסוי שנמשך 72 שבועות, דהיינו ירידה הגדולה ב-47% בקרב מטופלי tirzepatide, זאת על פי ההודעה לעיתונות של החברה הפרמצבטית.
קיימות הנחיות מוקפדות בדבר הזהות של מי שיכול לתת להעניק מרשם של התרופות האמורות? באשר ל-semaglutide, הוא יכול להירשם בבריטניה רק למבוגרים עם BMI גבוה מ-35 או BMI גבוה מ-32.5 לגבי מטופלים דרום אסייאתיים, סיניים, מזרחיים, אפרו-אמריקאים, או אפריקאים מאזור האיים הקריביים, שלחלקם BMI בין 30.0 ל-34.9.
עבור tirzepatide הטיפול מומלץ כאשר ה-BMI גבוה מ-30, או בין 27-30 באלה עם גורם סיכון אחד הקשור לעודף משקל. הטיפולים עם שני התכשירים ראויים להירשם רק במשולב עם דיאטה ופעילות גופנית ולמשך שנתיים לכל היותר.
לגבי שני התכשירים, semaglutide ו-tirzepatide, ההנחיות של NICE הן שאם אדם המטופל אינו מפסיד 5% ממשקל גופו תוך 6 חודשים מתחילת הטיפול, יש לשקול את הפסקת הטיפול. אך ישנם הבדלים באשר להמלצות לגבי שני התכשירים במקרים של החמרות בעקבות הטיפולים.
אך בניגוד להמלצות על הטיפול עם semaglutide, המלצות NICE לגבי tirzepatide הן שתכשיר זה אינו חייב להירשם על ידי קלינאי או רופא משפחה המומחים בתחום ההתנהלות עם משקל עודף. זאת על פי Nery Astbury, המומחה לנושא ה-obesity מאוניברסיטת אוקספורד.
על פי Ali רבים מהמטופלים עם שני התכשירים, המפסיקים את לקיחתם, חוזרים למשקלם הקודם טרם התחלת הטיפול. לפיכך, יש להקפיד לאחר הטיפולים התרופתיים על דיאטה מתאימה ועל פעילות גופנית, על מנת לשמר את ההורדה במשקל הגוף.
מהן תופעות הלוואי של שני התכשירים?
לגבי רוב הצורכים אותם, הם יחושו במספר תופעות גסטרו-אינטסטינליות, למרות שהן מתונות ולרוב ייפסקו ככל שהטיפול מתמשך. בשני התכשירים קיים סיכון לגבי תופעות חמורות יותר, כולל סרטן התירואיד, פנקראטיטיס חריפה, ומחלת כיס המרה, והיפוגליקמיה.
תכשירים אלה אינם מומלצים למי שיש שבעצמו או במשפחתו היסטוריה של סרטן מדולרי של התירואיד, או לאלה עם נאופלזיה אנדוקרינית type 2.
על פי Ali, הסיכון לתופעות לוואי חמורות הוא נדיר ביותר, כאשר פחות מ-1% מהמטופלים מתלוננים על פנקראטיטיס או על דלקת דרכי המרה, ופחות מכך מהמטופלים סובלים מסרטן התירואיד, אלא אם כן סרטן זה נמצא במשפחה.
דאגה פוטנציאלית גדולה יותר היא הסכנה של תוצרים מזויפים.
קיים שוק פעיל המפיץ ועושה שימוש בתוצרים לא ראויים. באוקטובר 2023, ה-MHRA דיווח שהוא גילה 369 עטי הזרקה מזויפים של Ozempic, מאז ינואר של אותה שנה. מספר אנשים שעשו שימוש בחומר המזויף הגיעו לבתי חולים עם הלם פוליגליקמי ותרדמת, מה שרמז לכך שהחומרים בהם השתמשו הכילו אינסולין במקום semaglutide.
ביולי 2024, הזהיר ה-WHO מפני אצוות של חומר מזויף שהתגלו בברזיל, בבריטניה ובארה"ב שעלולים לגרום לצורכים אותן נזק בריאותי חמור. ביוני 2024 פרסמה חברת Eli Lilly אזהרה נגד השימוש ב-Mounjaro או ב-Zepbound שעלולים היו להיות תוצרים מזויפים של tirzepatide.
האם יש הבדלי עלות בין שני התכשירים?
שניהם מגיעים במארז המתאים לשימוש של 4 שבועות, להזרקה תת-עורית. Mounjaro במארז כזה עלותו 92 ליש"ט למינון של 0.25 ו-0.5 מיליגרם, 107 ליש"ט למינון של 7.5 ו-10.0 מיליגרם, ו-12 ליש"ט למינון של 12.5 ו-15.0 מיליגרם. Wegovy נמכר בעט הזרקה יחידה המעבירה ארבעה מינונים: המינונים הנמוכים ביותר של 0.25, 0.5 ו-1.0 מיליגרם, עלותם 73.25 ליש"ט, כאשר עלות של שתי מנות תיחזוק היא 124.5 ליש"ט עבור מינון של 1.7 מיליגרם, ו-15.8 ליש"ט עבור המינון הנפוץ ביותר של 2.4 מיליגרם.
בהתחשב בעובדה שהטיפולים עם שני התכשירים נמשכים שנתיים, עלותם כשמדובר ב-Wegovy היא בערך 5,000 ליש"ט, או בערך 3,000 ליש"ט עבור Mounjaro, ועלויות אלו אינן כוללות תשלום לקלינאים עבור ייעוץ. על פי NICE הטיפול עם tirzepatide למשך שנתיים זול יותר מזה של semaglutide.
Astbury סבורה שהטיפולים עם שני תכשירים אלה לאנשים עם obesity לטווח הזמן הארוך, מפחית משמעותית את הסיכון של סוכרת type 2 ושל מחלת לב, הכרוכים בחוזקה עם obesity.
יש לציין, שכאשר זכויות הפטנט של שני התכשירים יתפוגגו, עבור semaglutide בשנת 2026, ועבור tirzepatide בשנת 2036, יותר חברות פרמצבטיות ייצרו את התרופות האלה, ואכן תכשירים גנריים מפותחים בהודו ובסין שיסייעו להפחית את מחיריהם.
האם תכשירים חדשים להפחתת משקל נראים באופק?
על פי Simon Cork מרצה בכיר לפיזיולוגיה באוניברסיטת Anglia Ruskin בבריטניה, אכן תכשירים חדשים נמצאים בשלבי פיתוח.
תכשירים חדשים אלה כוללים אגוניסטים פומיים של GLP-1 שמייתרים את הצורך בהזרקות עצמיות, והורמונים אנטרו-פנקראטיים שניתן להשתמש בהם בשילוב עם האגוניסטים של GLP-1 (ללMelson וחב' ב-International Journal of Obesity משנת 2024).
בברכה, פרופ' בן-סלע.
23/02/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
