Ofatumumab התרופה החדשה שאישר ה- FDA לטיפול בלוקמיה לימפתית כרונית, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באוקטובר 2009 אישרה רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) את התרופה ofatumumab של החברות Genmab ו-GlaxoSmithKline תחת שם המותג Arzerra, לטיפול ב-chronic lymphocytic leukemia (CLL). תרופה זו היא למעשה נוגדן חד-שבטי (monoclonal) שנוצר בתאי אדם המכוון ומגיב עם האנטיגן CD20 המופיע על פני לימפוציטים מסוג B ב-CLL. מחלה זו המאופיינת  על ידי הצטברות של לימפוציטים B בלתי נורמאליים, היא צורת הלויקמיה השכיחה ביותר בצפון אמריקה ובאירופה. CLL פוגעת בעיקר באנשים בגיל מתקדם, כאשר הגיל הממוצע בו מאובחנת המחלה הוא 70 שנה בגברים, ו-74 שנה בנשים, וניתן לומר שלמעלה מ-75% מהמאובחנים עם CLL הם מעל גיל 50 שנה, עם יותר גברים חולים מאשר נשים.

לוקמיה לימפתית תאובחן באופן נדיר בקרב בני-עֶשרֶה, או בילדים, כאשר באלה מדובר במחלה מוּרשת. בארה"ב אובחנו בשנת 2009 כ-16,000 מקרים חדשים של CLL, כאשר 4,000 מתוכם צפויים למות במחלה. כיוון ש-CLL היא בעלת משך הישרדות ארוך יחסית, בדרך כלל מעל 10 שנים, הלוקים בה בעשור השביעי לחייהם צפויים להשלים את תוחלת החיים הממוצעת. ידוע גם ש- CLLיכולה להתקיים באופן "תת-קליני" בכ-3.5% מכלל המבוגרים הבריאים, ועד 8% מאלה בני 70 ומעלה. כלומר, ניתן למצוא במבוגרים בגיל המתקדם שהם לכאורה בקו הבריאות שבטים (clones) של תאי B עם המאפיינים של CLL, אך משמעותם הקלינית אינה ידועה.

הלימפוציטים מסוג B נוצרים במח העצם, והתפתחותם בהמשך נעשית בקשרי (בלוטות) הלימפה, ותפקידם כידוע ביצירת מולקולות הנוגדנים. ב-CLL, כתוצאה ממוטציה ב-DNA של תאים אלה שנחזור אליה בהמשך, לא רק שמשתבש תפקוד תאים אלה במובן החיסוני, אלא הם אף מתרבים במח העצם באופן היוצא משליטה, ומספרם עולה הן במח העצם והן בדם.

המחלה מתגלה בהרבה מקרים בנבדקים אסימפטומטיים, שבוצעה להם בדיקת ספירת דם שגרתית, ונמצא לימפוציטוזיס של סוג מסוים של תאי דם לבנים, וכאשר המצב מתקדם עד כדי CLL, נמצא קשרי לימפה תפוחים ומוגדלים, כבד וטחול מוגדלים, אנמיה וכן חסר בטסיות דם. קלינית, צפוי שמאובחנים אלה ייפתחו לעתים קרובות יותר מצבי דלקת בשל הפגיעה במערכת החיסון שלהם.

המהלך של CLL מאוד שונה במאובחנים שונים, עם משך הישרדות הנע בין מספר שנים קטן עד עשרות שנים, כאשר שליש מהמאובחנים עם CLL, אינם נזקקים לטיפול כלשהו. בשליש אחר של מאובחני CLL, המחלה שקטה במהלכה בתחילה ולאחר זמן מתחילה להתקדם, ואילו בשליש נוסף המחלה בעלת מהלך אגרסיבי כבר מראשית הדרך.

כללית, רק מטופלים בהם המחלה לוקמיה לימפתית אגרסיבית מראשיתה אמורים להיות מטופלים מיד, כאשר האחרים עוברים תקופת מעקב ובדיקות תקופתיות, לבחון האם מחלתם עדיין ברגיעה או שהיא מתפרצת. יחד עם זאת ניסויים קליניים בעצם הימים האלה, מנסים לבחון את יעילותה של התערבות טיפולית כבר בשלב המוקדם באלה עם פוטנציאל סיכון גבוה מבחינת המחלה.

שתי השיטות המקובלות להערכת השלבים הקליניים של CLL, הן שיטת Rai המקובלת בארה"ב, ושיטתBinet  הנהוגה באירופה, והקריטריונים על פיהן מעריכים את מצב המחלה הם בדרך כלל רמת הלימפוציטוזיס, הגדלת קשרי הלימפה, הטחול המוגדל, ובשלב המתקדם יותר-דרגת האנמיה וכן אם יש טרומבוציטופניה. החל מתחילת שנות ה-90 התחולל מעבר מטיפול בתרופות הדור הראשון שגרמו לאלקילציה של ה-DNA, תרופות כגון chlorambucil וכן cyclophosphamide שניתנו כטיפול יחיד ואשר מנגנון פעולתן היה בהוספה ל-DNA של שיירים תפקודיים  כמו מתיל, קבוצה קרבוקסילית, קבוצות ארומטיות וכו'.

תרופות אלה תוקפות ישירות את ה- DNA של התא הסרטני. כיום משתדלים לא להשתמש בתרופות אלו (אך הן עדיין נמצאות בשימוש נרחב) מכיוון ששינוי ב-DNA של התאים יכול לגרום להתפתחות סרטן חדש (במידה והתרופה פועלת על תא בריא).

דוגמא מפורסמת לתרופה כזאת: האנלוג של גז החרדל המפורסם ובעצם החומר הראשון שהוביל לרעיון של הטיפול הכימותרפי, ה-Mustargen.

התרופות גורמות-אלקילציה השיגו לרוב הפוגה חלקית, אך רק לעתים נדירות ביותר הושגה הפוגה מלאה.

כיום הגישה התרופתית היא להשיג הגדלה בשיעור ההפוגות, והארכתן. גם לגורמי אלקילציה היו תרופות דור שני, ונזכיר את התרופה שאושרה על ידי ה-FDA לשימוש במרס 2008 וידועה כ-bendamustine (שמות מותג Trenada וגם Ribomustin), והוא פועלת על ידי יצירת קשרי צִלוב בין בסיסים של DNA מאותו הגדיל (strand) או בין שני הגדילים. 

ניסוי קליני שתפרסם ב-2009 ב-Journal of Clinical Oncology, הצביע על יעילות גבוהה יותר של bedamustine בהשוואה ל-chlorambucil כטיפול קו-ראשון ב-CLL מתקדם, מה שהתבטא בשיעורים גבוהים יותר  של תגובה והישרדות ללא התקדמות המחלה.

הניסוי כלל 319 חולים לא-מטופלים, בגיל ממוצע של 63 שנה, עם מחלה בשלב מתקדם (Binet B / C), מהם 162 טופלו ב-Bendamustine ו-157 ב-Chlorambucil. חציון משך המעקב עמד על 35 חודשים (טווח 1-68 חודשים). Bendamustine במינון 100 מ"ג למטר-רבוע ליום ניתן בעירוי בימים 1 ו-2, בעוד ש-Chlorambucil במינון 0.8 מ"ג לק"ג ניתן באופן פומי בימים 1 ו-15. מחזורי הטיפול ניתנו שוב כל 4 שבועות, למשך מקסימום 6 מחזורי טיפול. נמצא ש-68% מהמטופלים ב- Bendamustine ו-31% מהמטופלים ב-Chlorambucil השיגו תגובה מלאה או חלקית. חציון ההישרדות ללא-התקדמות עמד על 21.6 חודשים ו-8.3 חודשים, בהתאמה.

כאן חל המעבר לתרופות הדור השני שהחלו להיות נפוצות בשנות ה-80, שהיו אנלוגים של אבני היסוד של ה- DNA, פורינים, ובתור שכאלה, הן עיכבו את סינתזת ה-DNA, והוכחו כיעילות בטיפול ב-CLL.

בין התרופות מהמשפחה האחרונה ניתן למנות את ה-fludarabine (המוכרת כ-Fludara), cladribine (Leustatin),pentostatin  (Nipent), ותרופה חדשה יותר clofarabine. הניסיון הטיפולי הרב ב-CLL שנרכש עם fludarabine, הניתנת או בעירוי תוך-ורידי או בטבליות, הצביע על אחוזי תגובה טובים יותר ותקופות הפוגה ממושכות יותר, בהשוואה לגורמי האלקילציה מהדור הראשון: כמחצית המטופלים עם CLL שלא הגיבו לטיפול הקודם הגיבו ל-fludarabine, ועוד יותר מכל לטיפול משולב של תרופה זו עם גורם האלקילציה cyclophosphamide, טיפול המכונה FC.

מחקר בריטי של אנשי MRC בלונדון גייס 777 מאובחנים חדשים עם CLL שטופלו ב-chlorambucil לבד, או בשילוב FC, ונמצא שהאחרון השיג שיעורים גבוהים יותר של הפוגה מלאה והישרדות ללא התקדמות המחלה.

טיפול אחר שיתרונותיו בשיעור הנמוך יחסית של השפעות רעלניות שנצפו עם תרופות אחרות ב-CLL, הוא הנוגדן החד-שבטי הכימֶרי (שנוצר בחלקו ממקור תאי עכבר וחלקו מתאי אדם) rituximab (שמות מותג Rituxan ו-Mabthera), המגיב עם האנטיגן CD20 הממוקם על גבי הממברנות של תאי B.

למרות ש-rituximab הפגין יעילות מסוימת בטיפול כטיפול יחיד ב-CLL במינונים מקובלים, יעילותו גדולה בהרבה בטיפול משולב עם FC.

תרופה זו אושרה באירופה בשנת 2009 לטיפול משולב במאובחנים עם CLL שמחלתם חזרה או באלה שלא טופלו כלל בעבר, בהסתמך על הפוגה מלאה שהושגה ב-70% מ-224 מטופלים עם מחלה מתקדמת.

אכן, היעד המתעתע של השגת הפוגה מלאה שהוא משאת נפשם של המטופלים ורופאיהם, עבר כברת דרך ב-30 השנים האחרונות מאז ימי ה-chlorambucil שהשיג  במטופלים רק 5% הפוגה כזו, דרך שנות ה-80 עם 25% תגובה מלאה עם fludarabine, עבור דרך שנות ה-90 כאשר הושגו 40% הפוגה מלאה בטיפול המשולב FC, עד לטיפול המשולב המשולש של  FC עם rituximab.

האנטיגן CD20 מתבטא כאמור על פני תאי B נורמאליים וסרטניים, אך אינו מתבטא על פני תאי-אב הֶמָאטוֹ-פויאטיים, ולכן אנטיגן זה נחשב למועמד טבעי כיעד לפיתוחם של נוגדנים חד-שבטיים כנגד CD20 לטיפול בממאירויות של תאי B. הנוגדן rituximab פותח במקור לטיפול בלימפומות תאי B שהן non-Hodgkin, והוכח כיעיל בטיפול האחרון מאז 1997 בו הוכנס rituximab לשימוש במשולב עם כימותרפיה בלימפומות אלה.

הצלחה זו דרבנה את חקר השימוש בנוגדן זה במחלות אחרות בהן מעורבים תאי B, כגון CLL ודלקת פרקים שגרונתית (RA).  

אחת התרופות החשובות מהדור השני שאושרה לטיפול ב-CLL בשנת 2007 על ידי FDA כטיפול יחיד היא alemtuzumab של חברת Genzyme בשם המותג Campath. זהו נוגדן חד שבטי ממקור אנושי המגיב ספציפית עם החלבון CD52 המתבטא על תאים לימפוציטיים בשלים אך גם על מונוציטים ותאים דנדריטיים, ולא מופיע על פני תאי אב במח העצם שהם תאי המוצא ללימפוציטים.

אישור ה-FDA התבסס על ניסוי ציר שבו נתנה alemtuzumab תוצאות מבטיחות כטיפול יחיד במטופלי CLL שלא הגיבו ל-fludarabine, וזאת על בסיס יעילות נוגדן זה לפגוע סלקטיבי בתאים לויקמיים בדם ההיקפי ובמח העצם, ולכאורה למגר גם מחלה שאריתית מינימאלית.

המושג של מחלה שאריתית או MRD (minimal residual disease) הוא נושא מרכזי בחשיבותו בהבנה ובטיפול של מחלה כ-CLL. ההגדרה של הממסד הרפואי בתחום הסרטן לגבי הפוגה מלאה אליה שואפים בטיפולים השונים, היא שהמטופל יהיה ללא תסמינים, שספירת הדם תהיה תקינה, ושלא יימצאו צברים (clusters) לימפואידיים במח העצם.

אך הגדרה זו אינה שוללת שלימפוציטים יהוו עד 30% מתוך התאים המגורענים במח העצם, מה שרומז לכך שההשגה של הפוגה מלאה בהגדרתה הנוכחית, אינה גורסת מיגור מוחלט של המחלה. 

 לכן, מטופלים עם CLL עם "הפוגה מלאה" עלולים לשאת בתוכם מספר לא מבוטל של תאי CLL, כמה שמוגדר כמחלה שאריתית מינימאלית, שניתן לגלותם על ידי סריקת התאים במכשיר הידוע כ-Flow Cytometer, או בשיטת PCR מולקולארית.

אכן, הטיפולים המוקדמים בגורמי אלקילציה לא היו יעילים בסילוק MRD, ואילו הטיפול המשולב ב-fludarabine עם ציקלופוספאמיד ומיטוקסנטרון הביא ל-MRD שלילי בכמעט 30% מהמטופלים, ואילו הטיפול המשולש (fludarabine, ציקלופוספאמיד ו-rituximab אף הביא ל-MRD שלילי ב-40% מהמטופלים. נמשיך ונדון  בטיפול התרופתי ב-CLL במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע