Ofatumumab התרופה החדשה שאישר ה- FDA לטיפול בלוקמיה לימפתית כרונית, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לחץ כאן לקריאת חלק א'

הנתונים שלמעלה כבר רומזים על הרב-גוניות הרבה של אלמנטים שונים ב-CLL הקובעים בסופו של דבר את יעילותם של טיפולים שונים במטופלים השונים.

אם ניקח לדוגמה את העמידוּת (resistance) של חולים שונים ל-fludarabine, מתברר שחלק מהם סובלים מחסרים (deletions) בגן 17p13.3 המקודד לחלבון "האנטי סרטני" p53, ומתברר שחריגה גנטית כזו מקרינה על העמידות ל-fludarabine אך גם לנוגדן החד-שבטי rituximab.

כתוצאה מכך, יפגינו מטופלים אלה תגובה יעילה פחות לטיפולים האמורים, וממילא תרשמנה בהם תקופות קצרות יותר של הפוגה במהלך המחלה.

באותו הֶקשר, הנוגדן alemtuzumab מראה יעילות בטיפול בחולים עם מחלה עמידה ל-fludarabine, ויכול להשמיד תאים סרטניים בהם פעילות חסרה של p53, אך יעילותו נמוכה יותר במטופלים עם קשרי לימפה גדולים מ-5 ס"מ.

פרט לכך, alemtuzumab לוקה בכך שיש לו רעלנות לא מבוטלת, מה שמתבטא בציטופּניה (הפחתה ניכרת בספירת תאי דם), וזאת כיוון שהאנטיגן CD53 כנגדו הוא פועל שכיח במספר סוגי דם לבנים, כך שהפגיעה בתאים לא-סרטניים משמעותית.

הדבר מוביל גם לזיהומים מזדמנים (opportunistic), מה שמתבטא ביו השאר בריבוי מקרים של הדבקות ב-CMV.

בשנת 2008 התפרסמו תוצאותיו של ניסוי רב-לאומי (Phase III) ב-44 מרכזים רפואיים בארה"ב ובאירופה, בקרב 284 חולים עם CLL של טופלו קודם לכן, ואשר חלקם היו עם מחלה מתקדמת.

מחצית המשתתפים בניסוי טופלו ב-alemtuzumab בלבד ובהם הושגה הפוגה מלאה של 24%, לעומת הפוגה מלאה שהושגה אך ב-2% מהחולים שטופלו ב-chloarmbucil. לחולים בקבוצת ה-alemtuzumab היו תקופות ממושכות יותר של חיים ללא התקדמות מחלה או צורך בטיפול, בהשוואה למטופלים ב-chlorambucil. 

תרופות הדור האחרון לטיפול ב-CLL:

השכיחות הגדולה של CLL דרבנה את החוקרים בעשור האחרון לנסות גישות שונות בטיפול התרופתי במחלה זו.

בשנת 2004 אמנם אושרה התרופה lenalidomide , שהיא נגזרת של thalidomide, לטיפול דווקא במיאלומה נפוצה (MM) תחת שם המותג Revlimid, אך בהמשך החלה משמשת לטיפול בחולי CLL.

תרופה זו (לה הקדשנו מאמר מיוחד באתר זה) היא בעלת יכולת אימונו-מוֹדוּלאטורית בין השאר בשל יכולתה לעודד פעילות תאי T מה שמגביר את התגובה החיסונית לתאים סרטניים.

אך תרופה זו יכולה גם לגלות פעילות אנטי-סרטנית באופן ישיר יותר. בין השאר היא מעכבת ייצור של TNF-α, היא מפחיתה את רמתם בדם של VEGF או vascular endothelial growth factor, וכן של fFGF או basic fibroblast growth factor, שני גורמי גידול המעודדים תאים סרטניים.

אך lenalidomide היא בעלת יכולת לדכא את האנגיוֹגֶניוּת, שהיא תהליך הנצת כלי דם חדשים הנוצרים בהשפעת גידולים סרטניים הזקוקים להזנה עשירה לפעילותם באספקת גורמי גידול והזנה דרך הדם. תרופה זו גם מעודדת תהליך מותם המתוּכנָת של תאי סרטן, הידוע כאפופטוזיס.

תרופה חדשה אחרת, flavopiridol, הידועה גם כ-Alvocidib היא תרופה ממשפת הפלאבונידים, שבודדה מצמח בהודו לפני שנים אחדות, מתברר שהיא למעשה החומר המעכב הראשון של פעילות האנזים קינאזה המושרה על ידי ה-cyclins, שהיא משפחת החלבונים המשפיעים על קצב מחזור חיי התא וחלוקתו על ידי חלבונים הקינאזה שהם משרים.

מתברר ש-flavopiridol מפחית את פעילות שני  cyclins  כאלה, D1 ו-D3, מה שגורם לעצירות מחזור חלוקת התא בנקודות G1/S ו-G2/M. יתרה מכך, flavopiridol הוא בעל יכולת להשרות מות תאים, וניסויים קליניים מוקדמים בעירוי תרופה זו, הראתה פעילות מעכבת על תאי סרטן במספר שאתות באדם.

תרופה אחרת העוברת בימים אלה הערכה בטיפול ב-CLL היא oblimersen (שמות מותג Genasense וגם Augmerosen), הידועה כ-antisense oligodeoxynucleotide, שפעילותה האנטי סרטנית נובעת מכך שהיא מעכבת את יצירת החלבון האנטי-אפופטוטי Bcl-2.

תרופה זו פוגעת ספציפית בקודון האיתחוּל של ה-mRNA האמור בסופו של תהליך לקודד ליצירת אותו חלבון Bcl-2 שפעילותו בתא מזוהה עם חיוניות התא ומניעת מותו בתהליך האפופטוזיס.

מכאן שחלבוןBcl-2  חיוני להתרבות המהירה והשגשוג של תאים סרטניים, ולכן עיכוב יצירת חלבון זה תהפוך את התאים הסרטניים לרגישים יותר להמתה על ידי תרופות כימותרפיות, לדוגמה.

יתרה מכך, ידוע ש-Bcl-2 הוא חלבון המהווה חלק אינטגראלי מהממברנה החיצונית של המיטוכונדריה והוא מתבטא ביתר דווקא בסוגי תאים סרטניים אחדים, ופעילותו כרוכה עם עמידותם של תאים סרטניים לתרופות אנטי-סרטניות.  

תרופה אחרת של חברת Biogen Idec שעדיין לא אושרה על ידי ה- FDA אך כבר מדברים בה נכבדות לטיפול ב-CLL, היא lumiliximab, שהיא למעשה נוגדן חד שבטי כימרי (בו חלק מהנוגדן יוצר בתאי אדם וחלק בתאי הקוף macaque) המכוונת כנגד האנטיגן CD23, ועקרון פעולתה היא במודולציה של התגובה החיסונית של הגוף, אך גם מחישה תהליכי אפופטוזיס בתאים הסרטניים.

באוקטובר 2009 היא נכנסה לשלב III של ניסויי ההערכה הקליניים.

כדאי לדון מעט על ייחודו של האנטיגן CD23: הנוגדנים החד-שבטיים Rituxan ו-Campath הנחשבים "לפצצות חכמות" בכך שהם נקשרים למרכיבים ספציפיים על פני תאים סרטניים, וכך הם אמורים להסב לתאים אלה נזק.

כאמור Rituxan נקשר ל-CD20 המתבטא רק בתאי B בשלים, אך CD20 אינו עשיר במיוחד על פני תאי CLL (מספר אלפי יחידות CD20 על פני כל תא בהשוואה לכמה עשרות אלפי יחידות כאלה על פני תאי לימפומה non-Hodgkin לדוגמה).

ככל שמספר השיירים של CD20 על פני תאי היעד קטן יותר, צפוי שיעילותם של הנוגדנים התוקפים יעד זה מצומצמת יותר. הנוגדןCampath  לעומת זאת, נקשר לאנטיגן CD52 ומסב יחסית רעלנות גבוהה, שכן אנטיגן זה מתבטא מספר גדול יסית של תאים מעבר לתאי B כמו גם תאי T, מה שמפחית מהספציפיות של הנזק שמסב נוגדן זה.

לעומת CD20 ו-CD52 הרי ש-CD23  מתבטא ביתר על פני כל תאי CLL. נשאלת השאלה מהו מנגנון הנזק או ההרג ש-lumiliximab גורם לתאים הסרטניים?

כידוע נוגדנים הנקשרים לתאים יכולים לפגוע בהם במספר דרכים:

א.הנוגדן הנקשר גורם באופן ישיר למות התא בתהליך אפופטוזיס; .

ב. הוא עושה זאת בעזרת נזק שמסבים לתא המטרה תאים רעלניים של מערכת החיסון במנגנון הידוע כ-ADCC או antibody-dependent cellular cytotoxicity, בו תאי T רעלנים, נויטרופילים מקרופאגים ותאי NK (natural killers), פוגעים באותם תאי מטרה "מסומנים" על ידי הנוגדן החד-שבטי שנקשר אליהם;

ג. הפגיעה בתאי המטרה נעשית בעזרת תהליך הנזק שנגרם לתאים אלה על ידי החלבון הידוע כ"קשירת המשלים" או .complement fixation מנגנון "קשירת המשלים" עתיק באבולוציה של בעלי חיים רבים, ויעילותו רבה.

כאשר ה"משלים" מזהה תא ש"סומן" על ידי נוגדן שנקשר אליו, ה"משלים" מנקב חורים בממברנה של התא הראוי להמתה או בדופן של הפתוגן, ומסב להם נזק רב.

אך הגוף מגן על עצמו מפני "פעילות יתר" של ה"משלים", באופן שהוא יוצר סף או רף גבוה יחסית של מספר מינימאלי של מולקולות נוגדן האמורות להיקשר לחלבונים הספציפיים שלהם על פני התא, ובכך יימנע מצב שהמשלים יזהה כל תא ככזה המיועד לסילוק.

הראיות הניסוייות מצביעות על כך שהנוגדן lumiximab מזיק לתאי CLL דווקא במנגנון הישיר של אפופטוזיס.

נוגדן זה גורם להפחתת ההתבטאות של החלבון Bcl-2 בתאי המטרה שכבר הכרנו בתור חלבון הנחוץ לחיוניותם של התאים הסרטניים, אך הוא גם מעכב את שפעולה של משפחת חלבוניAkt  החיוניים להתרבות תאי CLL.

ניסויים קליניים מוקדמים הראו אפקט סינרגיסטי של טיפול ב- lumiliximab ביחד עם התרופות האחרות המקובלות היום, rituximab ו- fludarabine, בהשוואה לטיפול יחיד בתרופה החדשה.

המסקנה היא שטיפול ב-lumiliximab יכול  לגרום בתאום מסוג CLL לאפופטוזיס על ידי שפעול של האנזים caspase-3 החיוני לתחילת תהליך מות התאים הללו, כמו גם על ידי השפעה מעכבת על חלבונים אנטי-אפופטוטיים כגון Bcl-2 ו- Akt. התרופה ניתנת בעירוי לווריד, והיא נסבלת מבחינת תופעות הלוואי שלה על ידי הרוב הגדול של המטופלים שהשתתפו בניסויים המוקדמים.

בנקודת זמן זו של תחילת שנת 2010 נכנסת לשוק התרופות לטיפול ב- CLL התרופה שאושרה זה עתה לשימוש על ידי ה- FDA, ofatumumab. הנוגדן החד-שבטי הזה שהוא כאמור במלואו ממקור אנושי נוצר בטכנולוגיית היברידומה בעכברים טרנסגניים, לתוכם "שתלו" את הגן האנושי היוצר נוגדן זה.

החלק המזהה אנטיגן בנוגדן זה (Fab) נקשר לאנטיגןCD20 , ואילו החלק הקבוע של האנטיגן (Fc) מתווך בגיוסם של אלמנטים חיסוניים נוספים כגון קשירת משלים, או הריגתם של התאים הסרטניים על ידי תאי חיסון רעלניים (ADCC) שהוזכרה למעלה.

ה- FDA אישר את הטיפול ב- ofatumumab באותם מקרים בהם הטיפול הקודם ב- fludarabine וב- alemtuzumab כשל.

ניסויים בתאי CLL בתרבית הראו ש- ofatumumab השמיד תאי CLL שהיו עמידים לטיפול ב- rituximab  כיוון שתאים אלה היו בעלי מספר נמוך יחסית של שיירי CD20 על פני הממברנה שלהם.

ההשערה היא שאם כי גם  ofatumumabנקשר ל-CD20 בדומה ל- rituximab, הוא נקשר לחלק פנימי יותר של אנטיגן ממברנלי זה, חלק הקרוב יותר לפני התא ולכן השפעתו כנראה חזקה יותר.

בניסוי קליני מוקדם הידוע כ–406-Hx-CD20 שנערך במספר מרכזים רפואיים גויסו 154 חולים עם CLL שמחלתם חזרה לאחר הפוגה, ומתוכם 59 מטופלים שהיו עמידים הן ל- ritoximab והן ל- alemtuzumab.

הטפול ב- ofatumumab הוא בעירוי תוך-ורידי של 300 מיליגרם, שאחריו טופלו החולים אחת לשבוע משך 7 שבועות בעירוי של 2,000 מיליגרם,ועוד 4 עירויים של 2,000 מיליגרם אחת ל- 4 שבועות.

נמצא ש- 42% מהמטופלים העמידים לתרופות האחרות השיגו הפוגה כשחציון משך הפוגה זו היה 6.5 חודשים. כמקובל בטיפולים מסוג זה ב-10% מהמטופלים נרשמו תופעות לוואי הכוללות בין השאר חום, שיעול, שלשולים, פריחה עורית, לויקוציטופניה, עייפות, אנמיה, דלקת ריאות, קוצר נשימה ובחילה.

אך אלה תופעות מקובלות, שאין בהן לגרוע מהתקווה שתולים בתרופה חדשה זו ל- CLL.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע