חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Odanacatib: התרופה האחרונה והמבטיחה להפחתת תהליך אוסטיאופורוזיס.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


          


אחדים מידידי הטובים ביותר כבר הגיעו לגיל בו הם לא יכולים להתייחס לאוסטיאופורוזיס במלים: It’s Greek to me.


המונח הרפואי הזה מוכר היטב לנשים בגיל שמעל 50 שנה, או לגברים בגיל שמעל 60 שנה, לעתים מפי השמועה אך ברבים יותר מהמקרים, על סמך היכרות וסבל אישי.


כמו מונחים רפואיים רבים אחרים שמקורם בשפה היוונית, poros אוpore  באנגלית פירושו חור, ומכאן אוסטיאופורוזיס – “עצם מחוררת”. בהליך הדינאמי המתרחש ללא הרף בעצמות הגוף, וביחסי הגומלין בין התאים בוני-העצם-“אוסטיאובלסטים” לתאים בולעי או סופגי העצם-“אוסטיאוקלסטים”, ידם של האחרונים על העליונה במעלה השנים.


 


שברים אוסטיאופורוטיים גורמים סבל ומהווים נטל כבד ללוקים בהם ואף לחברה ככלל, כאשר תופעה זו הולכת וגדלה בהיקפה עם העלייה בתוחלת החיים.


במרוצת השנים יוצרו תכשירים נוגדי ספיגת עצם יעילים, הכוללים את הביפוספונאטים, ולאחרונה גם הנוגדן החד-שבטי denosumab (המוכר בשם המותג Prolia), שנקדיש לו כאן מלים אחדות.


 


נוגדן חד שבטי רקומביננטי שיוצר בתאי אדם על ידי חברת Amgen, ואושר ביוני 2010 בארה”ב ובמספר מדינות אירופאיות לטיפול בנשים בגיל חידלון הווסת הסובלות מאוסטיאופורוזיס או מסיכון גבוה לשברי עצם.


תכשיר זה הוא בעל מנגנון פעולה ייחודי: נוגדן זה נקשר ל-RANKL או receptor activator of nuclear factor kappa B ligand.


ומה הכוונה בשם ארוך וקשה להבנה זה?


 


תאים בוני עצם, אוסטאובלסטים, מבטאים את החלבון RANKL, שהוא למעשה ליגנד הנקשר לקולטן שלו (RANK), השייך למשפחת-על של קולטני הציטוקין TNF או tumor necrosis factor.


הקולטן RNNK מבוטא על פני תאים קְדָם-אוסטיאוקלסטים, והוא משרה את הפיכת האחרונים לתאים אוסטיאוקלסטים בשלים, ו”זוללי עצם”.


התכשיר denosumab מעכב את הבשלת האוסטיאוקלסטים, על ידי שהוא מתקשר ל-RANKL, ובכך מגן על העצם מפני התנוונות ואוסטיאופורוזיס.


תכשיר זה מחקה את ההשפעה האנדוגנית של חלבון אחר המיוצר על ידי אוסטיאובלסטים, הידוע כ- osteoprotegerin, ואשר פועל כקולטן חלופי ל-RANKL, ובכך מְאַפנֵן (אחראי למודולציה) את הפעילות של התאים האוסטיאוקלסטים הנקבעת על ידי הצמד RANK/RANKL.


 


כלומר, קישור denosumab ל-RANKL מונע ספיגת עצם על ידי עיכוב יצירת אוסטיאוקלסאטים, תפקודם וכושר ההישרדות של תאים אלה.


בנשים בגיל המעבר עם אוסטיאופורוזיס, denosumab מפחית את הסיכון לשברי חוליות, עצמות לא חולייתיות ומצוואר הירך בהשוואה לפלצבו, זאת לאחר מעקב של 3 שנים בניסוי FREEDOM  רחב היריעה. בנשים אלה הגדיל denosumab את


ה-BMD ביתר יעילות מאשר alendronate. התכשיר denosumab ניתן בהזרקה תת-עורית אחת ל-6 חודשים.


 


מנגנון הפעולה של denosumab על ידי עיכוב התפתחותם של אוסטיאוקלסטים, שונה באופן משמעותי ממנגנון הפעולה של ביפסופונאטים, המתבסס על גרימת מותם של תאים אוסטאוקלסטים בתהליך מות תאים מתוּכנָת הידוע כאפופטוזיס.


יש להקפיד בטיפולים אלה על מינון זהיר ולא מוגזם, שכן תאים אוסטיאוקלסטים בנוסף להיותם “זוללי עצם” נמצאים באיזון חוזר עם תאים יוצרי עצם-אוסטיאובלסטים, על ידי שחרור איתותים כימיים הדדיים דוגמת ציטוקינים.


כן משחררים אוסטיאוקלסטים גורמי גדילה דוגמת WNT האחראי לתפקוד חיוני של אוסטיאובלסטים, לכן פגיעת יתר באוסטיאוקלסטים עלולה לגרום להפחתת תהליכי יצירת עצם על ידי אוסטיאובלסטים.


 


החתירה הבלתי נלאית ליצירת תכשירים חדשים להפחתת התהליך האוסטיאופורוטי, הביאה לאחרונה לאישורו של תכשיר חדש ומרתק במנגנון הפעולה שלו.


התכשיר, odanacatib, הוא מעכב בררני של פעילות האנזים הפרוטאוליטי ממשפחת הציסטאין-פרוטאזות, cathepsin K. זהו אנזים הפועל בתוך הליזוזום התאי, ופעילותו משמעותית בתהליכי עיצוב (re-modeling) וספיגת עצם, והוא פעיל באופן בולט בתאים אוסטיאוקלסטים.


ל-cathepsin K  יש ספציפיות רבה לקינינים (משפחת פוליפפטידים כגון ברדיקינין


ו-kallikrein), המעורבים בספיגת עצם. פרט למציאות אנזים זה במידה רבה בתאי עצם, ניתן למצוא mRNA של אנזים זה גם ברקמות כמו שחלות, לב, ריאות, שרירים והמעיים.


יכולת האנזים הזה לפרק חלבונים כמו elastin, קולאגן וג’לאטין, מאפשרת לו לפרק רקמת סחוס ועצם. התבטאות  cathepsin K מעוּדדת על ידי ציטוקינים דלקתיים המופרשים בשעת על נזק לרקמות.


יש להזכיר, שהאנזים cathepsin K מפרק את החלבון אלסטין ברקמת הריאה כחלק מהמנגנון הפתולוגי הורם לנפחת הריאות-אמפיזמה.  


 


התפקיד המרכזי של cathepsin K ברקמת העצם מתגלה ביתר שאת באנשים הסובלים כל חייהם מפעילות אנזים זה בצורה נדירה של אוסטיאפטרוזיס (osteopetrosis) הידועה כ-pycnodysostosis.


תסמונת אחרונה זו המוכרת גם בשמות “עצם-אבן” או עצם-שיש (marble bone disease), היא מחלה נדירה ביותר, בה העצם דחוסה ונוקשה במיוחד, בניגוד לאוסטיאופורוזיס בה העצמות מחוררות ובעלות צפיפות נמוכה.


הלוקים בתסמונת זו הם בעלי קומה נמוכה, ונטייה גדולה לשברי עצמות, דווקא כיוון שהן דחוסות ו”בלתי גמישות”.


במחלה זו חלה מוטציה בגן הממוקם על כרומוזום 1, המקודד לאנזים cathepsin k, ומכאן שאנזים זה אינו פעיל במחלה נדירה זו. ממצא חשוב זה תואר על ידי Schilling וחבריו במאמר משנת 2007 ב- Osteoporosis International.


 


אך המחקרים האלגנטיים והמשמעותיים ביותר להבנת תפקיד האנזים cathepsin K בביולוגיה של העצם, נעשה דווקא בעכברים טרנסגניים, דהיינו עכברים שהונדסו גנטית להיות פגומים באנזים זה.


ובכן, עכברים בהם נפגם הגן המקודד לאנזים זה, הראו תסמינים בלתי נורמאליים שהיו דומים לאנשים עם תסמונת ה-pycnodysostosis, בכך שלא התרחשה בהם ספיגת עצם, עצמותיהם היו בעל צפיפות מינרלים גבוהה במיוחד, והייתה בהם נטייה לשברי עצמות. עכברים הטרוזיגוטיים לפגם הגנטי הזה היו נורמאליים לחלוטין מבחינת מבנה עצמותיהם, כצפוי. היפוכו של דבר בעכברים טרנסגניים שהונדסו לבטא באופן מוגזם את האנזים cathepsin K, בהם צפיפות העצם הספוגית הפנימית (טרבקולארית) הייתה ירודה ביותר.


 


הגילוי של חשיבותו של cathepsin K בתהליך ספיגת העצם, פתח אפשרות לסוג חדש של טיפול באוסטיאופורוזיס.


בשלב זה החלו מנסים מעכבים שונים של אנזים זה במודלים של חיות עם אוסטיאופורוזיס כתוצאה מחסר באסטרוגנים, וחלק ממעכבים אלה אף שמשו בניסויים קליניים בבני-אדם.


הפיתוח של 2 תכשירים כאלה, relacatib ו-balicatib, הופסק בשלב מוקדם כתוצאה מתופעות הלוואי של תכשירים אלה שלא היו בררניים דיים, ועיכבו גם אנזימים אחרים ממשפחת

ה-cathepsins, שפעילותם אינה בהכרח ברקמת עצם, כגון cathepsin B, L, S , וכן- cathepsin V. השימוש ב-balicatib לא צלח גם כי המטופלים סבלו מפריחות נרחבות על פני העור.  

 


חברת התרופות Merck לקחה על עצמה את פיתוח Odanacatib, לטיפול בנשים בגיל המעבר עם צפיפות עצם נמוכה כאשר בניסויים phase II שנמשכו 5 שנים, השתתפו בסך הכול 141 נשים.


חלק מהנשים טופלו בשתיים הראשונות בפלצבו או בריכוזי odanacatib של 10, 25 ו-50 מיליגרם אחת לשבוע. בשנה השלישית של הניסוי טופלו המשתתפות בקומבינציות שונות בפלצבו או ב-50 מיליגרם של התכשיר הנבדק, ובשנה 4-5 לניסוי הן טופלו בפלצבו או במינון 50 מיליגרם של התכשיר בקומבינציות שונות.


מסקנות שלב II של הניסוי הקליני היו, ש-13 נשים שקבלוodanacatib  משך 4 שנים זכו להגדלת צפיפות העצם שנעה בין 2.8% בחוליות השדרה התחתונות, ל-2.7% עלייה בצפיפות בעצם צוואר הירך.


אלו מהנשים שטופלו כל 5 השנים בתכשיר זכו לעלייה של 11.9% ושל 8.5%, בהתאמה בצפיפות העצם של חוליות השדרה התחתונות או של צוואר הירך, עליה הנחשבת מרשימה.  


 


התוצאות המעודדות של הניסוי ב-phase II הביאו את חברת Merck לגייס מספר שיא של 16,716 משתתפים ל-phase III של הניסוי הקליני עם odanacatib, אלא שבחודש יולי 2012 הכריזה החברה על הפסקה מוקדמת מהמתוכנן של ניסוי זה, שכן תוצאות מוקדמות כבר הצביעו על ירידה משמעותית בסיכון לשברי עצם בנשים בגיל המעבר הנוטלות תכשיר זה.


הצפי הוא שה- FDA יעניק במהלך שנת 2013 את האישור הסופי לתכשיר זה, שיתווסף למדף התכשירים למלחמה באוסטיאפורוזיס.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע


 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים