חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Ocrelizumab: האם תרופה הנותנת תקווה לחולים בטרשת נפוצה? חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

טרשת נפוצה (להלן MS) היא ללא ספק מהמחלות היותר קשות של מערכת
העצבים המרכזית, וזאת לאו דווקא בהקשר לתסמינים חריפים, קצרי מועד ודרמטיים במיוחד
הגורמים לניוון שרירים, שיתוק ואף מוות במהלך של 3-4 שנים, כפי שאנו מכירים עם מחלות
אחרות של ניוון נוירולוגי.
אך יש אולי מן המייסר והאכזרי יותר ב-
MS
הנובע דווקא מהמהלך המאוד כרוני לעתים של המחלה העלולה להתפרס אפילו על שלושים
שנות חיים ואף למעלה מכך, שבה ההתדרדרות איטית והדרגתית, ומלווה אותה התחושה
המייסרת שמדובר במפגע שאינו ניתן עדיין לריפוי מלא, והלוקים בו חווים את אובדן
התפקוד המוטורי עקב בצד אגודל שניתן אולי להאטה מסוימת עם תכשירים קיימים, אך אינו
ניתן לעצירה.
ואולי ההיבט הקשה מכולם כרוך בעובדה ש-
MS
היא מחלה התוקפת אנשים צעירים: גיל האבחון הממוצע של התרחשות מחלה זו הוא 35 שנה,
אך לא מעטים המקרים בהם המחלה מאובחנת אף בתחילת שנות ה-20 לחיים, וזו התאכזרות
בלתי נסלחת.

מנגנון המחלה הנחשבת אוטו-אימונית, כרוך
במתקפה של תאי מערכת החיסון של הגוף המביאה לאזורי דלקת מרובים בחומר הלבן והאפור
של מערכת העצבים המרכזית, לפגיעה במעטפת המייאלין המגינה על שלוחות תאי העצב,
האקסונים, להרס אותם אקסונים ולתהליכי ניוון מוחיים ההולכים ומתקדמים עם הזמן.
ברוב הלוקים ב-
MS יש מהלך מחלה שבתחילתה
היא בעלת אופי התקפי-הפוגתי (
relapsing-remitting)
המשתנה במשך השנים למהלך של החמרה הדרגתית במוגבלות ובנכות, שבו אמנם ההתקפים (
relapses) של המחלה פוחתים אך המחלה ממשיכה להחמיר
בתסמיניה (
secondary-progressive).
במיעוטם של הלוקים ב-
MS, מהלך המחלה הוא בעל אופי
מתקדם כבר משלביה המוקדמים ללא התקפים, מהלך המוגדר כ-
primary-progressive.

הקושי למצוא תרופה יעילה של ממש נובע ללא
ספק מכך שמערכת החיסון על כל זרועותיה משתתפת ב”מתקפה האוטו-אימונית”,
כך שמספר היעדים כנגדם יש לפעול על מנת לשככה הוא גדול.
מדובר בתאי
Th1 המכוונים כנגד אנטיגנים
בשכבת המיאלין, תאי
B המפרישים נוגדנים כנגד
מיאלין, מקרופאגים ותאי
glia הבולעים אלמנטים של שכבת
המיאלין בתהליך פגוציטוזיס, או מזיקים על ידי הפרשת אנזימים דוגמת פרוטאזות ו-
cathepsins, או אף רדיקלים חופשיים הפוגעים במיאלין,
תאי
T ציטוטוקסיים וכן תאי NK (או natural killer cells) הפוגעים באופן בלתי ישיר באסטרוציטים שהם
תאי-תמך דמויי כוכב. 
    

כבר עשרות שנים בהם מדי פעם עולים על
המדפים תכשירים חדשים המנסים לבלום את המחלה.
לפני כ-25 שנה חלוץ התרופות שאושרו על ידי ה-
FDA לטיפול ב-MS היה תכשיר ריקומביננטי של interferon β, שהא למעשה ציטוקין שמפרישים תאים
פיברובלסטים שהשפעתו מנוגדת לזו של
interferon γ,
שהוא בעל השפעה פרו-דלקתית, ומסייע לתאי
Th1
הפרו-דלקתיים לתאי
Th2 נוגדי הדלקת.
בנוסף,
interferon
β

מעודד ייצורם של ציטוקינים נוגדי דלקת כגון
 TGF-βו-IL-10,
ומפחית את השפעול של מקרופאגים.כמו כן אינטרפרון זה מעודד יצירת
nerve growth factor העוזר להישרדות של תאי עצב. כל הפעילויות
הללו של
interferon
β
,
הביאו להכנסתם בשנת 1993 של תכשירים כמו
interferon β-b1 , betaferon (שמות מותגBetaseron  ו-Actoferon) המיוצר על ידי Bayer, ושני תכשירים חדשים יותר, Extavia המיוצרת על ידי חברת Novartis, ו-Ziferon שהיא חברה איראנית.

שני תכשירים ריקומביננטיים מסוג interferon β-a1 משמשים בחולים שעברו זה עתה את ההתקף הראשון
שלהם והן באנשים שחוו יותר מהתקף אחד (טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית).
תכשירים אלה מעכבים את הופעתו של התקף שני אצל חולים שעברו רק התקף אחד, מפחיתה את
מספר ההתקפים החוזרים, מאטה את ההתדרדרות הגופנית, עוזרת לשמר את היכולות
הקוגניטיביות של החולים, ומפחיתה את מספר הנגעים הפעילים במוח.
שתי התרופות המבוססות על אינטרפרון
–a1β הן Avonex שפותחה על ידי Biogen Idec ו-Rebif
שפותחה על ידי
Merck
Serono
.

קבוצה שנייה של תכשירים נגד MS משתייכת למשפחת התכשירים
האימונו-מודולטוריים. הראשון והמפורסם מכולם הוא
glatiamer acetate הידוע גם כ-copolymer 1 ובעיקר כ-Copaxone המיוצר על ידי חברת “טבע”.
קופקסון הוא פולימר אקראי עם משקל מולקולארי של 6,400 דלטון, המורכב מ-4 חומצות
אמינו המופיעות בחלבון הבסיסי של מיאלין, חומצה גלוטמית, ליזין, אלנין וטירוזין.
בכך כנראה שפולימר זה משמש כמולקולת הסחה (
decoy)
אליה נקשרים אלמנטים של מערכת החיסון בשל הדמיון שלה למקטע מסוים בחלבון הבסיסי של
מיאלין, ובכך מפחית את התקשרות אלמנטים אלה למיאלין עצמו.
קופקסון אושר על ידי ה-
FDA לטיפול בחולי MS על מנת להפחית את תדירות אפיזודות המשבר (Relapses) אך לא בהכרח להפחית את קצב ההתקדמות של
המגבלות הגופניות.
יחד עם זאת מחקרים תצפיתיים (
observational)
אם כל לא מחקרים אקראיים-מבוקרים, מצביעים על כך שקופקסון עשוי להפחית את התקדמות
המוגבלות הגופניות בגין המלה. תכשיר זה הניתן בהזרקות מתחת לעור, משמש גם לטיפול
ב-
MS מהסוג ההתקפי-הפוגתי.

סקירה של מוקד המידע הקליני של Cochrane משנת 2004 הגיעה למסקנה שקופקסון לא הראה
שום יתרון במניעת התקדמות המחלה, ואין בו כדי להשפיע על התרחשותם של משברים קליניים
(
relapses) במהלך המחלה.
במחקר שכלל 251 מטופלים בקופקסון, לא נמצא אחרי שנתיים של טיפול כל יתרון בעצירת
ההתקדמות בתהליכי המוגבלות והנכות. דומה שהשפעתו של קופקסון הייתה ועדיין הינה
שנויה במחלוקת כאשר תוצאות ניסויים קליניים מניבים ממצאים בלתי אחידים.
מעקב של 15 שנה אחר חולי
MS
שהחלו להיות מטופלים בקופקסון בניסוי הקליני המקורי, הִשווה מטופלים שהמשיכו
בטיפול בהתמדה כל אותן שנים לעומת מטופלים שנשרו במהלך הטיפולים.
מסקנת מעקב ארוך-שנים זה הייתה שהמתמידים בטיפול בקופקסון נהנו מקצב מופחת של
relapses, ומהאטה בהתקדמות של תהליכי המוגבלות,
בהשוואה למטופלים שלא התמידו בטיפול. יחד עם זאת, שתי קבוצות הנבדקים לא היו בהכרח
ברות השוואה, כיוון שהניסוי הזה חדל במהלכו להיות אקראי.

בכינוס משנת 2007 דווח על תוצאות 2 ניסויים
קליניים בהם נעשתה השוואה בין יעילות קופקסון לזו של טיפול באינטרפרון β במינון
גבוה.
בניסוי
REGARD הושווה Rebif עם קופקסון, ובניסוי BEYOND, הושווה betaseron עם קופקסון. ב-2 הניסויים לא נמצא הבדל
משמעותי בין אינטרפרון לבין קופקסון במשך הזמן עד ל-
relapse הבא.
בניסוי נוסף שנמשך 3 שנים לא נמצאה כל השפעה של קופקסון על גרסת ה-
primary-progressive של המחלה. נראה שהאישור שניתן לקופקסון על
ידי ה-
FDA, היה מבוסס רבות על
תוצאות ניסוי
PreCIse, בו נמצא שקופקסון עיכב
את התפתחות
MS מהאירוע הקליני הראשוני
למחלה מפורשת בשיעור של 45%: דהיינו, בעוד ש-43% ממטופלי פלצבו הראו מעבר מהאירוע
הראשוני למחלה מלאה רק 25% ממטופלי קופקסון חוו התפתחות מחלה בנוסח זה.

תכשירים נוספים המשמשים לטיפול בחולי MS על בסיס יכולת האימונו-מודולציה שלהם הם
כדלקמן:

Fingolimod

(שם מותג
Gilenya) המיוצר על ידי Novartis אושרה החל משנת 2010 על ידי ה-FDA, האיחוד האירופי ((EA, ובהמשך גם ברוסיה ובישראל, והיה בכך לתכשיר
הראשון שניתן פומית לטיפול בצורות ההתקפיות של
MS.
התכשיר
fingolimod משתייך למשפחה של תרופות
עדכניות המווסתות את הקולטן ספינגוזין 1-פוספט.

מנגנון הפעולה הייחודי של פינגולימוד הוא
בכך שיש לו פוטנציאל להפחית את מתקפת מערכת החיסון על מערכת העצבים המרכזית על ידי
מניעת יציאתם של לימפוציטים) מבלוטות ה
לימפה. כך נמנעת הגעתם של תאי
דם לבנים למערכת העצבים המרכזית שם הם נוטים לתקוף את מעטפת המיאלין המגנה על
האקסונים, ומופחתת הדלקת והנזק לתאי העצב.
Fingolimod הוכחה בניסויים קליניים מחקרים כמפחיתה כדדי
מחצית את מספר ההתקפים.
פינגולימוד היא נגזרת של ה
מטבוליט myriocin, שמופק מהפטרייה Isaria sinclairii, המוכרת מתחום הרפואה הסינית העממית.

תכשירים פומיים חדשים יותר בעלי מנגנון
פעולה דומה לזה של
fingolimod הם : Teriflunomid (שם מותג Aubagio) המשווק על ידי חברת Sanofi, הוא מטבוליט פעיל של leflunomide (שם מותג Arava) השייך למשפחת תרופות מדכאות מערכת חיסון
אנטי-ראומטיות הידועות כ-
DMARD
או
disease-modifying
antirheumatic drugs
),
המשמשות לטיפול ב-
rheumatoid
arthritis

כמו גם ב-
psoriatic arthritis. התכשיר teriflunomid
נחקר בניסוי הקליני הידוע כ-
TEMSO phase III ,
ניסוי שהושלם ביולי 2010, לאחר שנתיים והתוצאות הוגדרו כ”הצלחה”.
יחד עם זאת, ניסוי המשך תחת השם
TENERE
השווה תכשיר זה עם interferon beta-1a, ומסקנתו הייתה שלמרות שתופעות הלוואי של
teriflunomid היו קלות יותר מאלו של אינטרפרון ולכן הייתה
נשירה פחותה בהרבה של מקבלי טיפול זה במהלך הניסוי, מספר ה-
relapses היה גבוה יותר. אף על פי כן, התכשיר אושר על
ידי ה-
FDA בספטמבר 2012, ועל ידי ה-European Union באוגוסט 2013. 

מנגנון הפעולה של teriflunomid: כאמור תכשיר זה הוא אימונו-מודולטורי,
המעכב
de novo את הסינתזה של פירימידין,
אשר נגזרות ה
נוקלאוטיד שלו מהוות אבני
בניין של
DNA, על ידי יכולתו לעכב את האנזים  dihydroorotate dehydrogenase. לתכשיר
teriflunomid
יש יכולת עיכוב של תאים המתחלקים מהר, כולל תאי
T משופעלים, הנחשבים להניע את התהליך הפתולוגי
של
MS
ייתכן ש-
teriflunomid עשוי להפחית את הסיכון של
זיהומים בהשוואה לתרופות כימותרפיות, כיוון שיש לו השפעה יותר מוגבלת על מערכת
החיסון.

נמשיך ונדון בתכשירים טיפוליים בטרשת נפוצה
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים