חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Ocrelizumab: האם תרופה הנותנת תקווה לחולים בטרשת נפוצה? חלק ג`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב’ לחץ כאן      לקריאת חלק א’ לחץ כאן

החל מאמצע שנות ה-90 עלו על המדפים מספר
ניכר של תכשירים שנועדו להפחית את קצב הופעת המשברים (
relapses) במהלך טרשת נפוצה (MS), כמו גם להפחית את הופעת נגעים (lesions) מוחיים שניתן להבחין בהם על ידי MRI.
אך רובם המכריע של תכשירים אלה נועדו לטפל בשלב היחסית מוקדם של המחלה, שלב
ההתקפים וההפוגות.
רוב התכשירים הללו מיועדים להחליש את השפעול של תאי
T, להפחית את תנועתם של תאים אלה אל תוך המוח,
ולהמעיט את הנזק הנגרם על ידי תאים אלה לשכבת המיאלין המגינה על שלוחות תאי העצב,
האקסונים (
Comi וחב’ ב-Lancet משנת 2016).
תכשירים אלה משפיעים גם על תאי
B,
שאף הם נודדים מהדם ההיקפי אל תוך המוח בחולי
MS, ומייצרים נוגדנים הפוגעים אף הם באנטיגנים
אחדים בשכבת המיאלין באופן אוטו-אימוני. כיוון שכך, התבצעו מספר ניסויים קליניים, שהתמקדו
בנוגדן החד-שבטי
rituximab הנקשר בזיקה גבוהה
לאנטיגן
CD20 הממוקם על פני תאי B
במטרה לפגוע בתאי
B
(על פי
Naismith וחב’ ב-Neurology משנת 2010, Hawker וחב’ ב-Neurology משנת 2009, ו-Hauser וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2008).

אמנם גישה אחרונה זו הפחיתה את שיעור
המשברים בחולי
MS בשלב ההתקפי-הפוגתי, אך
לא האטה את התקדמות הנכות בשלב ה-
primary progressive
שהוא שלב המחלה של התדרדרות איטית ללא גלי התקפים חדים המופיע במיעוטם של החולים.
לכן הכול צופים בתחושות של סקרנות ותקווה בשני הדיווחים האחרונים שהופיעו זה לצד
זה ב-
New England Journal
of Medicine

של
Hauser וחב’ מסן-פרנסיסקו ובאזל,
וכן של
Montalban וחב’ בברצלונה וביוסטון,
המדווחים על תוצאות ניסויי
phase III
עם התכשיר החדש
ocrelizumab
שהוא נוגדן חד-שבטי
 humanized לחלוטין המגיב עם CD20 בחולי MS בשלב ההתקפי-הפוגתי ובשלב ה-primary progressive של המחלה.
הנוגדן
ocrelizumab מיוצר על ידי Genetech, חברת הבת של Hoffmann–La Roche. ניתן לראות את ocrelizumab כגרסה חדשה ומשופרת של rituximab.

Hauser וחב’ בצעו 2 ניסויים זהים בחולי MS בשלב התקפי-הפוגתי, ניסויים תחת הכותרת OPERA I ו-OPERA II, בהם בוצעה השוואה בין ocrelizumab שניתן בעירוי ורידי במינון של 600 מיליגרם
כל 24 שבועות, לעומת
interferon
β-1a

במינון של 44 מיקרוגרם 3 פעמים בשבוע למשך 96 שבועות. ב
שני הניסויים,
OPERA I ו-OPERA II, השתתפו ביחד למעלה מ-1,600 חולי MS
שני הניסויים הצביעו על השפעה משמעותית של
ocrelizumab על שיעור המשברים, שפחת ב-46% או של 47%
בהשוואה לאינטרפרון
β-1a. אחוז המטופלים עם
התקדמות הנכות ובמספר הנגעים המוחיים המתגלים ב-
MRI, היה גם כן נמוך ב-40% וב-4%, בהתאמה בקרב
מטופלי
ocrelizumab.
ראויה במיוחד לציון העובדה שבניסוי
ORATORIO
של
Montalban וחב’ בו השתתפו 723 חולים
עם הצורה ה-
primary
progressive

של המחלה, צורת מחלה שנחשבה עד היום כחשוכת טיפול, הסיכון היחסי להתקדמות תסמיני
המחלה נמצא נמוך ב-25% בין אלה שטופלו במינון-600 מיליגרם
ocrelizumab  במינון של 600 מיליגרם אחת ל-24 שבועות למשך
תקופה של 120 שבועות, בהשוואה למקבלי פלצבו. בנוסף, הנפח הכולל של נגעים מוחיים
כפי שמסתבר מ-
MRI, היה מופחת בקרב מטופלי ocrelizumab בהשוואה למטופלי פלצבו. זו אם כך התרופה
הראשונה הגורמת להאטה של התקדמות נכות ב-
MS
בגרסת
primary progressive, ולכן רואים בניסויים אלה
ציון דרך בתחום זה.

המנגנון לפיו פגיעה בתאי B מגיעה להישגים הקליניים המתוארים, אינו ברור
לחלוטין אך עשוי להיות רב-תפקודי שכן לתאי
B
יש תפקידים חשובים בהפרשת נוגדנים, בהצגת אנטיגנים לתאי
T ובהפרשה של ציטוקינים אפקטורים.
למרות שישנם עוד מספר סוגי תאים המסוגלים להציג אנטיגנים כמו מונוציטים ותאים
דנדריטים, סביר שתאי
B בגלל מספרם הגדול בהרבה
הם בעלי משמעות ב-
MS. מחקרים קודמים הראו ש-rituximab הפחית במהירות הפרשה של הציטוקינים הדלקתיים
interferon-γ
ו-
IL-17 מתאי T בחולים עם MS, ממצאים התואמים את ההפחתה המוקדמת של נגעים
בטיפול אנטי-
CD20 (על פי Bar-Or וחב’ ב-Annals in Neurology משנת 2010).
בנוסף, תאי
B משמשים מאגר של נגיפי Epstein-Barr שיכולים גם כן לשחק תפקיד בפתוגנזה של MS, בגלל ההומולוגיה הניכרת ברצף חומצות האמינו
בין נגיף זה לבין חלבון המיאלין הבסיסי, ולכן ניתן לנחש שדלדול תאי
B עשוי לרוקן את המאגר הנגיפי האמור, ובכך
להפחית את תגובת החיסון העצמי כנגד המרכיב החלבוני של מיאלין הנובע מהתגובה
החיסונית כנגד נגיפי
EB (על פי Shannon-Lowe ו-Rowe
ב-
Current Opinion in
Neurol

משנת 2014, ו-
Lünemann וחב’  ב-J Experimenal Medicine
משנת 2008).

צורת ה-primary progressive של MS,
מתאפיינת על ידי התקדמות משך שנים ללא הפוגה, והיא נחשבת באופן כללי לפחות דלקתית
ויותר נוירו-דגנרטיבית מאשר צורת המחלה ההפוגתית.
תכונות אלה משמשות כהסבר לכישלון של תרופות מדכאות-חיסון אחרות להפחית את התקדמות
המחלה באלה עם
MS מהסוג של primary progressive.
הסבר אפשרי אחד להשפעות החיוביות של
ocrelizumab
כפי שנמצאו בניסוי
ORATORIO הוא הגיל הצעיר יחסית של
המשתתפים בניסוי זה (בממוצע בני 45 שנה). הסבר אפשרי נוסף הוא שתאי
B יכולים לסייע לתהליכים פתולוגיים על ידי
הפרשה של ציטוקינים או על שחרור והשקעה של נוגדנים לאחר שהם נכנסים למערכת העצבים
המרכזית.
תאי
B ותאי פלזמה מפרישים
נוגדנים המכוונים כנגד אנטיגנים של ה-
NS,
כמו מיאלין, תאי עצב, ותאי תמך (
glia),
מה שיכול להחיש ניוון עצבי או למנוע תהליכי תיקון של מיאלין (
Michel וחב’ ב-Front Immunology משנת 2015).  

למעשה הניסויים הקליניים הראשונים phase II עם ocrelizumab החלו בשנת 2008, בהשוואת פעילות תכשיר זה
לעומת
interferon β-1a במדגם של 218 חולי MS התקפי-הפוגתי.
מטופלים אלה חולקו באקראי ל-4 קבוצות:
ocrelizumab במינון גבוה ונמוך, אינטרפרון, ופלצבו. לאחר
24 שבועות מספר הנגעים המוחיים שנמדד בעזרת
MRI, פחת בערך ב-90% בטיפולי ocrelizumab בהשוואה לקבוצת פלצבו, וכן נמצא ששני
המינונים של תכשיר זה הפחיתו את תדירות ההתרחשות של משברי מחלה ב-70-80%
בהשוואה לפלצבו, והפחיתו משמעותית את תדירות משברים אלה בהשוואה למטופלי
אינטרפרון. 
חלק ממשתתפי הניסוי המשיכו בטיפולים לאורך 96 שבועות כדי לבחון את בטיחות התכשיר,
ובשנת 2011 נמסר שהשפעת הטיפול למשך הזמן המורחב נשמרה כפי שהייתה לאחר 24 שבועות.

באף לא אחד מניסויי phase III עם ocrelizumab דווח על תופעות לוואי בלתי צפויות. בניסוי ORATORIO שיעור תופעות הלוואי היה דומה שנתגלו בקבוצת
פלצבו, ובניסויי
OPERA I ו-OPERA II, תופעות הלוואי היו דומים לאלה שהופיעו
בקבוצת מטופלי אינטרפרון. יחד עם זאת, יש צורך במעקב לתקופות ממושכות יותר מאלו
שנבדקו בניסויים אלה, שכן הפגיעה בתאי
B עלולה
ללא ספק להשפיע על תפקוד מערכת החיסון בכללותה, הופעת זיהומים אופורטוניסטים
ואפילו הופעת מחלות סרטניות על רקע החלשת מערכת החיסון.

חברת Roche הגישה את נתוני שלושת ניסויי phase III המתוארים להערכת ה-FDA, ואמנם רשות זו העניקה ל-ocrelizumab סטאטוס של Breakthrough Therapy
לטיפול ב-
primary progressive MS בחודש פברואר 2016.
הכללת תכשיר זה במעמד של “תרפיה פורצת דרך” משמעותו שהחלטת ה-
FDA אם לאשר טיפול תרופתי זה תתפרסם בחודש מרס
2017. במקביל הציגה חברת
Roche
את נתוניה לקבלת רישיון לשימוש ב-
ocrelizumab
ל-
EMA האירופי וקבלת התשובה
צפויה בשלהי 2017.


הדגמה של היתרון הדרמטי של טיפול ב-
ocrelizumab
בהשוואה ל-

interferon β-1aלגבי מספר הנגעים (lesions) המוחיים שניתן לגלות בשיטת MRI במטופלים עם הצורה ההתקפית של MS. ההשוואה מתייחסת לטיפולים שנמשכו 24, 48
ו-96 שבועות.

בשנת 1975 כאשר כותב שורות אלה שהה
באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק להשתלמות פוסט-דוקטוראט, האזנתי להרצאה של רוברט
ליסאק מאוניברסיטת פנסילבניה בפילדלפיה בנושא של מנגנונים אפשריים לטרשת נפוצה.
ליסאק היה אבי התיאוריה לפיה ואריאנט של נגיף החצבת עלול להיות קשור לפתוגנזה של
טרשת נפוצה, כתוצאה מדמיון של רצף של מספר חומצות אמינו המופיעות על פני מעטפת
הנגיף לרצף דומה של חומצות אמינו המופיע בחלבון הבסיסי של מיאלין.
דמיון זה עלול לגרום למערכת החיסון של הגוף “לטעות” ולהגיב כנגד חלבון
המיאלין כחלק ממנגנון ההגנה כנגד הנגיף. תיאוריה זו לא שרדה עם השנים, בדומה
לתיאוריות רבות אחרות, כולל זו של מחבר שורות אלה, שפרסם בשנות ה-70 מספר מאמרים
שהדגימו תגובה חיסונית של לימפוציטים של חולי
MS עם הגנגליוזיד GQ1b, שהוא גליקוליפיד המצוי בממברנת המיאלין
השמנונית.
אכן, טרשת נפוצה עדיין לא הגיעה לחוף מבטחים, ואנו עדים כבר עשרות שנים להופעה של
תכשירים חדשים ומעוררי תקווה, אך המחלה בעינה עומדת. 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע. 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים