חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Ocrelizumab: האם תרופה הנותנת תקווה לחולים בטרשת נפוצה? חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

תרופה פומית נוספת הפועלת כ-immune modulator היא BG-12
המיוצרת על ידי
Biogen
Idec
,
ידועה כ-

dimethyl fumarate

(להלן
DMF).
תכשיר זה הוא נגזר מתיל-אסטר של חומצה פוּמרית, והוא אושר בזמנו בגרמניה כטיפול
פומי בחולים עם פסוריאזיס תחת שם המותג
Fumaderm. בניסויים קליניים phase III נמצא ש- DMF (BG-12)הצליח להפחית את קצב ה-relapses, והגדיל את פרק הזמן הנדרש להתקדמות של
מוגבלות בחולי
MS. סבורים ש-DMF הוא בעל תכונה אימונו-מודולטורית, אך ללא
פעילות משמעותית לדיכוי מערכת החיסון.
תופעת לוואי רצינית של תכשיר זה, אם כי באחוז מאוד קטן של מטופלים היא
progressive
multifocal leukoencephalopathy
שהיא מחלה נגרמת על ידי הנגיף
JC גורמת לנזק חמור בחומר
הלבן, ומסתיימת במוות תוך זמן קצר. התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-
FDA בחולי MS תחת שם המותג Tecfidera במרס 2013.

תכשיר ניסויי אימונו-מודולטורי פומי נוסף
שפותח לטופול בחולי
MS על ידי חברות Active Biotech ו”טבע” הוא laquinimod, שבא במקומו של התכשיר האימונו-מודולטורי linomide של Actibe Biotech שנכשל בניסויים קליניים.
תכשיר זה נבחן ב-2 ניסויי
phase II
תוך שימוש בבחינה מוחית על ידי
MRI.
תוצאות 2 ניסויים אלה שנויות במחלוקת, ואם כי ממצאי
MRI מצביעים לכאורה על הפחתת תהליכי
הדה-מיאלינציה במטופלים בתכשיר, נמצאו סתירות מהותיות בתגובה הקלינית לאותם
מינונים של התכשיר בין שני הניסויים. 

בדצמבר 2007 החלו ניסויי phase III עם תכשיר זה, ובשנת 2011 הודיעה חברת
“טבע” שהניסוי עם
laquinimod
נכשל, שכן לא היה כל הבדל בהפחתת ה-
relapses  במטופלים בו, לעומת מטופלים בפלצבו. אך ניסוי
אחר מצא שנטילה פומית של התכשיר אחת ליום האטה את התקדמות המוגבלות והפחיתה את קצב
הופעת ה-
relapses במטופלים עם הגרסה
ההתקפית-הפוגתית של המחלה.
אי הודאות בדבר יעילות תכשיר זה מונעת את אישורו על ידי ה-
FDA, ורק משרד הבריאות הרוסי נתן לו את ברכתו
במאי 2013 לטיפול החולים עם מחלה התקפית-הפוגתית תחת של המותג
Nerventra

תכשירים לטיפול ב-MS שהם נוגדנים חד-שבטיים המגיבים כנגד
מולקולות על פני תאי מערכת החיסון: הנוגדן הראשון שנכנס לשגרת הטיפולים בקטגוריה
זו, והמראה יעילות גבוהה הוא
natalizumab,
שהוא נוגדן מיוצר בתאי אדם (
humanized)
המגיב כנגד
VLA-4 המופיע על פני סוגי
לויקוציטים אחדים, ובמיוחד מתבטא על פני תאי
T. קישור זה מונע את התגובה של VLA-4 עם החלבון VCAM-1 הממוקם על האנדותל של כלי דם, ומונע חדירת
תאי
T אלה למוח. כך מופחתים
תהליכי דלקת מוחיים.
הטיפול המקובל עם
natalizumab בעירוי של 300 מיליגרם
אחת לחודש, נוסה משך שנתיים כנגד פלצבו בחולים עם מחלה התקפית-הפוגתית, והשיג
הפחתה של כמעט 70% בשיעור ההתקפים, וכן האטה של מעל 40% במדדי הנכות. עדות ליעילות
הטיפול הזה באה גם מהדמיה ב-
MRI,
בהם נמצא ירידה של 82% בהופעת נגעים (
plaques)
חדשים או התרחבות של נגעים קיימים בחומר הלבן. מרשים במיוחד הממצא לפיו ב-37%
מהמטופלים ב-
natalizumab לא נרשמה התקדמות בנכות, או
התקפים חדשים במשך 2 שנות הניסוי, זאת לעומת 7% של ממצאים חיוביים אלה בקבוצת
המטופלים בפלצבו.
זו הייתה הסיבה לאישור תכשיר זה כבר בשנת 2006. אלא שאליה וקוץ בה:
Natalizumab מעלה במעט את הסיכון לזיהומים, כגון הרפס,
ודלקת ריאות ודרכי השתן, אך החשש הגדול ביותר הוא של זיהום מוחי יחסית נדיר שמוכר
כ-
PML (שכבר הוזכר למעלה בהקשר
של התכשיר
DMF), שעלול להיות קטלני
בדיכוי מערכת החיסון ועד כה דווח ב-0.3% מהמטופלים בתכשיר בחולי
MS.

תכשיר נוסף הפועל בסגנון דומה הוא alemtuzumab (שם מותג Lemtrada) שאף הוא נוגדן חד-שבטי מואנש (humanized), המגיב עם החלבון CD52 המתבטא על פני רוב תאי מערכת החיסון. הטטפול
בחולי
MS הוא חד שנתי וניתן
ברציפות לאורך 5 ימים, ולאורך 3 ימים בשנה השנייה.
בניסוי
phase II טופלו 334 חולי MS התקפיים בתכשיר זה במינון יומי של 12 או 24
מיליגרם, ולשם השוואה טופלה קבוצה אחרת ב-
interferon β-a1 (Rebif).
תוצאות הניסוי היו מרשימות בכך שבהשוואה ל-
Rebif
נמצא ש-
alemtizumab הביא להפחתה בשיעור
ההתקפים ב-74%, והפחית את ההתקדמות במוגבלות הגופנית ב-71%.

אך גם כאן הפעולה של תכשיר זה על אלמנטים
רבים של מערכת החיסון באה לביטוי בתופעות לוואי לא רצויות, כעלייה בשכיחות
הזיהומים והופעת תופעות אוטו-אימוניות בערך בחמישית מהמטופלים עם פגיעה בבלוטת
התריס,
ITP או immune thrombocytopenia ועוד. הסכנה בדיכוי
תאי-דם לבנים כתוצאה מהטיפול, הביאה להגבלת הטיפול ב-
alentuzumab לשנתיים בלבד, ואכן ההתלבטויות של FDA לגבי אישור תכשיר כללו דיונים ממושכים על
פני מספר שנים עד למתן האישור בדצמבר 2014 עם הגבלות והוראות מעקב מוקפד.

נוגדנים המגיבים עם תאי B: למרות שהדעה ששלטה שנים רבות בתחום MS לפיה התגובה האוטו-אימונית של גרימת נזק
לממברנת המיאלין היא תולדת תגובה ישירה של תאי חיסון מסוג
T, נראה שגם תאי B המפרישים נוגדנים הומוראליים ומסתייעים
במערכת המשלים (
complement) יש חלק בגרימת נזק זה.
לכן הגישה של פגיעה מכוונת בתאי
B
על ידי התקשרות נוגדנים חד-שבטיים לאנטיגן
CD20,
הממוקם על תאי
B בוגרים, אך לא מופיע על
פני תאי פלזמה המייצרים נוגדנים או על פני תא גזע במח העצם.

עד היום נוצרו ושווקו 3 נוגדנים חד-שבטיים
המגיבים עם האנטיגן
CD20:

הראשון מבין שלושת הנוגדנים בקבוצה זו הוא rituximab שהוא נוגדן כימרי (שחלקו ממקור אדם וחלקו
התא ממקור עכבר) שהורס תאי 
B
במנגנונים משולבים של אפופטוזיס וגרימת ליזיס שלהם. 
rituximab נוסה במחלות אוטו-אימוניות כולל MS, ונמצא שיש לו השפעה על המהלך הקליני של
המחלה וכן כפי שניתן היה להדגים בהדמיית
MRI.

אך אחת החולשות של
rituximab נובע מעצם היותו מורכב
בחלקו מחלבון “עכברי”, באופן שיכול לעורר כנגדו יצירת נוגדנים על ידי
המטופלים האנושיים. בנוסף הטיפול בנוגדן זה עלול לגרום להופעת זיהומים ואף דווח על
כמעט 100 מקרים של מטופלים בהם התפתח הזיהום המוחי הקטלני
PML שהופיע גם בטיפול ב-natalizumab.
לפיכך, הופסק הטיפול ב-
rituximab, כיוון שהנוגדנים
החד-שבטיים החדשים שפותחו להגיב עם
CD20 פותחו
בתאי אדם הם
fully
humanized

וכך אין המטופלים מייצרים כנגדם נוגדנים המנטרלים לפחות חלקית את יעילותם. 

אכן, הנוגדן החד-שבטי הראשון כנגד CD20 שהיה במלואו ממקור אנושי ידוע כ-ofatumumab (שם מותג Arzerra). הוא פותח כטיפול פוטנציאלי בסוג
ההתקפי-הפוגתי של
MS ונוסה על ידי חברת GlaxoSmithKline בניסוי phase II שהושלם, והביא את חברת Novartis לרכוש את הזכויות לבצע עם תכשיר זה ניסוי phase III. ניסויphase II  של GlaxoSmithKline שנקרא ניסוי MIRROR, כלל 3 מינונים של 3, 30 ו-60 מיליגרם כנגד
פלצבו, תוך בחינה של הצטברות נגעים מוחיים בעזרת
MRI, ומסקנתו הייתה שהטיפול הביא להפחתה של 90%
בנגעים מוחיים חדשים.

בשנת 2011 הושלם על ידי GlaxoSmithKline ניסוי phase II נוסף, בו 38 חולי MS מהסוג ההתקפי-הפוגתי טופלו במינונים של 100,
300 ו-700 מיליגרם של
ofatunumab שניתנו בעירוי למשך 48
שבועות. נמצא שהטיפולים הללו הפחיתו את מספר תאי
B, ונתוני MRI הצביעו על דיכוי כמעט מוחלט בהופעת נגעים
מוחיים חדשים. 

במקור נועד ofatumumab לטיפול בלויקמיה לימפוציטית, מעצם קשירתו בזיקה
גבוהה ל-
CD20 על פני תאי B, והוא נתן או בעירוי לווריד או בהזרקה
תת-עורית. חברת
Novartis הודיעה שהיא מנהלת 2
ניסויי
phase III לבחינת השפעת התכשיר בשני
סוגי
MS, הסוג ההתקפי-הפוגתי
והסוג המתקדם-שניוני (
primary-progressive).
כותרת 2 ניסויים אלה היא
ASCLEPIOS I
ו-
ASCLEPIOS II. שני ניסויים אלה ישוו את
יעילות
ofatunumab לזו של teriflunomide (שם מותג Aubagio), יכללו כ-900 חולי MS שגיוסם החל בספטמבר 2016, ובהם תיבחן השפעת ofatunumab בהפחתת שיעורי המשברים במחלה. 

נוגדן חד-שבטי נוסף מואנש (humanized) לחלוטין הוא daclizumab (שם מותג Zinbryta) יוצר על ידי חברת Biogen, והוא משמש לטיפול בחולי MS בצורתו ההתקפית-הפוגתית, על ידי שהוא נקשר
ל-
CD25 המהווה תת-יחידה α של
הקולטן לציטוקין
IL-2 על פני תאי T, ובכל מונע את שפעולם של תאי T המשתתפים בגרימת הנזק לממברנת המיאלין. התכשיר
ניתן בהזרקות תת-עוריות הנינות אחת לחודש במינון של 150 מיליגרם.

ניסוי SELECT:
ניסוי
phase II בו השתתפו למעלה מ-600
חולים ב-
MS התקפי-הפוגתי. ניסוי זה
נמשך שנה אחת, ותוצאות ראשוניות שלו שהחלו מתפרסמות באוגוסט 2011, הראו שתכשיר זה
הפחית את שיעורי המשברים ב-54% בהשוואה לפלצבו, וכן הפחית את מספר הנגעים המוחיים
ואת הסיכון להתקדמות תהליך המוגבלות הפיזית ב-57%.

ניסוי CHOICE:
גם כן ניסוי
phase II בו השתתפו 230 חולי MS עם מחלה התקפית-הפוגתית. תוצאות ניסוי זה
התפרסמו ב-
Lancet
Neurology

בפברואר 2010, ומהם נבע ש-
daclizumab
הפחית את מספר הנגעים המוחיים החדשים ב-72%, כמו גם הפחית את שיעור המשברים ב-30%.

בעקבות התוצאות המעודדות של 2 הניסויים הקליניים
המתוארים, יצא לדרך ניסוי קליני
phase III
בשם
DECIDE, שהדגים יתרון של daclizumab בהשוואה לאינטרפרון β ב-1,841 מטופלים עם
מחלה התקפית-הפוגתית. ניסוי זה הראה שלאחר 96 שבועות, 73% מהמטפלים בתכשיר זה היו
נטולי אירועי משבר, לעומת 59% מבין אלה שטופלו ב-אינטרפרון β.
יחד עם זאת שיעור תופעות הלוואי החמורות היה גבוה במעט בקרב מטופלי
daclizumab בהשוואה למטופלי אינטרפרון β (4% לעומת 2%).
במאי 2016 התקבל אישור ה-
FDA
לטיפולים ב-
daclizumab בחולי MS התקפיים-הפוגתיים, עם דרישה להמשך המעקב אחר
תופעות לוואי אפשריות נוספות. חודשיים לאחר מכן קיבל התכשיר את אישורה של הרשות
האירופית לאותה מטרה.

תופעות הלוואי של daclizumab
הן עייפות, תחושת חולשה ופריחה עורית, נטייה לזיהומים, בחילה, תגובות אלרגיות,
הפרעות בתפקודי כבד ותרומבוציטופניה חולפת.

במאמר ההמשך נדון באופן פרטני בתרופה החדשה
ocrelizumab לטיפול בטרשת נפוצה.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים