פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
lipoprotein(a) להלן Lp(a) כרוך במחלה טרשתית ובהיצרות של העורקים הכליליים (Kronenberg וחב' ב-European Heart Journal משנת 2022).
Lp(a) נוצר על ידי קשר בין אפוליפרוטאין (apo[a] ו-.apoB100 Muvalapin היא מולקולה קטנה הנלקחת פומית המעכבת יצירתLp)a) על ידי חסימה של האינטראקציה של ,apo(a)-apoB100 ומניעת האינטראקציה עם החלבון ההומולוגי, פלסמינוגן.
מטרת המחקר האחרון היא לקבוע את הבטיחות, הסבילות, הפרמקו-קינטיקה וההשפעות הפרמקו-דינמיות של .muvalipin
במחקר phase 1 אקראי, כפול-סמיות שנערך בהולנד, גויסו 114 משתתפים ש-55 מתוכם קיבלו מנה אחת של התכשיר, ו-59 מתוכם קיבלו מספר מינונים שלו. קבוצת המינון הבודד נבחנה להשפעת מינון יחיד של 1 עד 800 מיליגרם או פלצבו שנלקחו על ידי אנשים בריאים בכל רמה של Lp(a). קבוצת מספר המינונים נבחנה להשפעה של מנות יומיות של muvalapin במינונים של 30 עד 800 מיליגרם או של פלצבו למשך 14 יום במטופלים עם Lp(a) ברמות של 30 מיליגרם/דציליטר או למעלה מכך.
תוצאות המחקר:
מתוך 114 איש 105 סיימו את המחקר, כיוון ש-muvalapin לא היה כרוך בבעיות של סבילות לתכשיר או תופעות לוואי קליניות משמעותיות. תקופת מחצית החיים של muvalapin בפלזמה היא 70-414 שעות.
Muvalapin הפחית את רמות Lp(a) בפלזמה תוך 24 שעות לאחר הטיפול הראשון, עם הפחתות נוספות במהלך הטיפולים הבאים. ההפחתה המרבית הייתה של 63-65% ורמות Lp(a) בפלזמה הגיעו לרמה הנמוכה מ-50 מיליגרם/דציליטר ב-93% ממשתתפי המחקר.
לא נרשמו שינויים קליניים משמעותיים ברמות פלסמינוגן או בפעילות פלסמינוגן. מסקנות המחקר היו ש-muvalapin לא גרם לבעיות סבילות אף בטיפולים שנמשכו ברציפות 14 יום.
הסיכון השארי בתחום תופעות לוואי קרדיאליות למרות הפחתה אופטימלית של רמות LDL, תומך בצורך לפתח תרפיות חדשות המשנות תופעות לוואי אחרות הקשורות בפתוגנזה של טרשת עורקים. ראיות מהמחקרים הגנטיים כרכו באופן ישיר רמות מוגברות של Lp(a) עם סיכון מוגבר של מחלה קרדיו-וסקולרית (Erqou וחב' ב-JAMA משנת 2009, Kamstrup וחב' באותה חוברת של JAMA ו-Clarke וחב' ב-New England Journal of Medicine מאותה שנה).
כיום אין תכשירים פרמקולוגיים מאושרים להפחתת רמת Lp(a) (Hanssen ו- Gouni-Berthold urrent Medical Chemistry משנת 2017).
לאחרונה, מספר גישות תרפויטיות פותחו לניטרול סלקטיבי של Lp(a) על ידי הפחתת הסינתזה של apolipoprotein(a) בכבד. מחקרים ראשוניים הדגימו הפחתה ברמתLp(a) בשיעור של 80% תוך שימוש באוליגונוקלאוטיד antisense (Tsimika וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2020), ובשיעור של 98% תוך שימוש ב-RNA interference (O'Donoghue וחב' באותו כתב עת משנת 2022, ו-Nissen וחב' ב-JAMA משנת 2022).
שני התכשירים האחרונים נבחנים כיום בניסויים קליניים גדולים לבחינה של השפעת ההפחתה ברמת Lp(a) על תוצאים קרדיו-וסקולריים. יחד עם זאת יש לציין שהגישות הללו כרוכות בהזרקת התכשירים, ואילו הטיפול הפומי עם muvalapin מועדף על ידי המטופלים. מנגנון muvalapin פועל על ידי התקשרות לא-קוולנטית של מקטע 7 של apo(a) kringle IV עם שיירי ליזין ב- apo B100בתאים הפטוציטים, ויצירת קשר דיסולפידי קו-ולנטי.
גישה זו מחקה וריאנטים המופיעים באופן טבעי ב-apo(a) שאינם מסוגלים להגיב עם apo B100 ומביאים לרמות Lp(a) נמוכות (Ogorelkova וחב' ב-Human Molecular Genetics משנת 1999).
ניסויים קדם-קליניים הראו ש- muvalapinגרם להפחתת היצירה Lp(a) in vitro וירידה ברמות Lp(a) בקופי cynomolgus. אכן, muvalapin הוא התכשיר הפומי הראשון שפותח להפחתת רמת Lp(a).
המשתתפים במחקר היו בני 18 עד 69 שנה עם BMI הנמוך מ-30 ק"ג/מ2.
מדידה כמותית של Lp(a) בנסיוב אדם התבצעה על ידי Atellica CH Analyze בתחום שבין 10 עד 85 מיליגרם/דציליטר. כיוון שיש אחוז גבוה של דמיון ברצף חומצות האמינו בין apo(a) ופלסמינוגן, בוצעו גם מדידות של ריכוזי פלסמינוגן, פעילות פלסמינוגן, CRP, tissue plasminogen activator antigen, plasminogen activator inhibitor ו-.α2-antiplasmin
כאמור עד כה לא התגלו תרפיות חדשות להפחתה מהותית של Lp(a), ואין כל נתונים קליניים התומכים בכך שהפחתת Lp(a) אמנם מפחיתה אירועים קרדיו-וסקולריים.
ד"ר Ron Blankstein סקר לאחרונה את משמעות ההפחתה של Lp(a) על מניעת CVD בכינוס של החברה האמריקנית למניעת מחלות לב שנערך באפריל 2023. על פיו, התרפיות החדשות להפחתת רמת Lp(a) מכוונות כנגד apolipoprotein(a) שהוא מרכיב מפתח ב-Lp(a).
מספר תרפיות נמצאות כיום בפאזות ניסוי שונות. Pelacarsen הוא antisense oligonucleotide הקשור לליגנד הנקשר ל-mRNA וגורם לפירוק של האחרון וחוסם את יצירת apo(a) proteinנמצא מפחית את רמות Lp(a) באנשים עם מחלה מוכחת קרדיו-וסקולרית. Pelacarsen במינון של 20 מיליגרם לשבוע, מפחית את רמת Lp(a) ב-80%. Pelacarsen במינון של 80 מיליגרם בהזרקה תת-עורית אחת לחודש, נבחן כעת בניסוי phase 3 תחת הכותרת HORIZON שהשלים לאחרונה גיוס של 8,300 משתתפים בניסוי.
חלופה תרפיוטית אחרת להפחתת רמת Lp(a) בשם olpasiran, שהיא מולקולה קטנה הפועלת כ-interfering RNA (להלן siRNA) הגורמת לפירוק של apo(a) mRNA ובכך מונעת את התרגום של החלבון.
היכולת של olpasiran להפחית משמעותית את ריכוזי Lp(a) במטופלים עם מחלה מוכחת של CVD הודגמה לאחרונה בניסוי OCEAN(a)-DOSE. הפחתה בריכוז של למעלה מ-95% נמצאה כאשר התכשיר ניתן אחת ל-12 שבועות במינונים של 75 מיליגרם או של 225 מיליגרם. ניסוי phase III תחת הכותרת OCEAN(a)-Outcomes, המוזרק תת-עורית אחת ל-12 שבועות, מתבצע כעת. גיוס משתתפים לניסוי זה החל בדצמבר 2022.
ד"ר Blankstein הבליט בדבריו את ההבדלים הבולטים בתכנון של שני הניסויים phase III הבוחנים את יעילות התרפיות להפחתת Lp(a), HORIZON ו-OCEAN(a)-Outcomes. כדי להיכלל בניסוי HORIZON משתתפיו היו אלה עם רמות Lp(a) הגבוהות מ-70 מיליגרם/דציליטר, ואילו אלה הנכללים בניסוי OCEAN(a)-Outcomes הם בעלי רמות Lp(a) מעל 200 ננומול/ליטר. ניסוי HORIZON מגדיר מחלה קרדיו-וסקולרית קודמת כאירוע של אוטם שריר לב, שבץ מוחי איסכמי, או מחלה תסמינית היקפית של העורקים, ואילו ניסוי OCEAN(a)-Outcomes כולל מטופלים עם אוטם שריר הלב, או רה-וסקולריזציה של העורקים הכליליים שעברו צנטור וטופלו עם תומכן, ויש להם לפחות גורם סיכון נוסף אחד.
נקודת הקצה בשני הניסויים היא מוות קרדיו-וסקולרי, אוטם שריר לב, או ביצוע דחוף של צנתור וטיפול על ידי בלון או תומכן.
ניסוי HORIZON מכיל נקודת קצה נוספת והיא שבץ-מוחי לא קטלני. תוצאות שני ניסויים אלה זוכות לעניין רב, כיוון שהן אמורות לספק נתונים חשובים שיסייעו לענות על השאלה האם הפחתה בריכוז Lp(a) תשפר תוצאים קרדיו-וסקולריים. שני תכשירים חדשים נמצאים כעת בשלבים מוקדמים של פיתוח והערכה הם zerlasiran שהיא מולקולה siRNA\ וכמובן muvalapin עליו הרחבנו במאמר זה.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
29/10/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
