Maraviroc: תרופה פומית חדשה עם יעילות מרשימה נגד HIV-1 איידס

פרופ' בן-עמי סלע,  מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,   פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ב-5 ליוני 1981 התבשר העולם על גילויה של מחלת הכשל-החיסוני-הנרכש (AIDS), בה נזק ספציפי למערכת החיסון הנגרם על ידי הנגיף HIV, גורם להדבקות ותופעות דלקתיות קשות כמו גם להופעת גידולים סרטניים. למעלה מ-25 שנה לאחר מכן, הטיפולים הקיימים הצליחו אמנם לעכב משמעותית את התפשטות ושגשוג הנגיף האמור, אך לא לרפא סופית את המחלה. הנגיף שכנראה החל דרכו הקטלנית באזור התת-משווני של אפריקה עוד בשנות ה-60, הגיע לכל פינה בעולם, כאשר נכון לסוף שנת 2006 כ-33 מיליון איש חולים במחלה ברחבי העולם, ועוד מספר לא ידוע של נשאי הנגיף בשלב הקדם-קליני. ארגון הבריאות העולמי מעריך שמאז גילוי המחלה כ-25 מיליון איש מתו ממחלה זו, בהחלט מגפה לכל דבר. כיום, עדיין לא קיים חיסון כנגד הנגיף שימנע הידבקות בו, ואין טיפול יעיל לריפוי המחלה.

המערכה בנגיף האיידס נחושה, אך נכון להיום ההישגים הם חלקיים בלבד. מלבד החינוך המקיף את כל קצוות העולם על הצורך להישמר מחשיפה לנגיף בהתנהגות מינית זהירה, מקובל כיום הטיפול המאוד אגרסיבי האנטי-נגיפי, הנמשך 4 שבועות ומתחיל סמוך מאוד למועד החשיפה בנגיף, אם כי תופעות הלוואי של טיפול זה בעיקר בתחושות של חולשה, בחילות והקאות לעתים קשות מנשוא.

 מעניין ש-AZT, התרופה הראשונה שנתנה תוצאות חיוביות בטיפול ב-HIV, הייתה דווקא תרופה שהתגלתה במקור ב-1964 בשל תכונותיה היעילות כנגד נגיפי retro מחוללי סרטן. אך הכנסתה לשימוש כתרופה אנטי-סרטנית לא זכתה להצלחה בשל תופעות לוואי רעלניות מדי, והיא נזנחה למעשה לחלוטין. פעולתו של AZT היא בעיכוב פעולת האנזים nucleoside reverse transcriptase (להלן NRT), החיוני להתרבות נגיפי retro אליהם משתייך גם נגיף HIV.

ברוב הנגיפים בטבע המידע הגנטי מצוי בחומצת הגרעין DNA, אך לעומתם נגיפי retro אוגרים מידע זה בצורת RNA. כשנגיף כזה חודר לתא פונדקאי משתחררת ממנו חומצת הגרעין RNA הנגיפית, וכן אותו אנזים  NRT שתפקידו לשעתק את הידע הגנטי מחומצת RNA המשמשת תבנית (template), וליצור DNA נגיפי המתלכד אל ה-DNA התאי, ומשתלב בו. פעולת ההשתלבות האחרונה לתוך ה-DNA הפונדקאי נעשית בסיוע אנזים נוסף המביא לאינטגרציה זו, ושמו Integrase. וכך נוצר מצב בו כל אימת שתא הפונדקאי מתחלק, נוצר עותק חדש של פיסת ה-DNA הנגיפי המשולבת בתוכו. כך מסוגל ה-DNA הנגיפי להתבטא בהיותו משוכפל על ידי התא הפונדקאי, היוצר מבלי דעת חלקיקי נגיף חדשים, המנצים ובוקעים מן התא הנגוע, תוך שהם מתעטפים בפיסות קרום התא הפונדקאי, וחודרים ומדביקים תאים סמוכים.

על מנת שהנגיף שזה עתה בקע מתא מודבק יהיה בעל יכולת להדביק תאים חדשים, נדרשת פעולה של אנזים נוסף של נגיף HIV, protease, המבקע חלבונים מבניים בנגיף, וגורם להם להתחבר מחדש כפי שמופיע בצורת הנגיף הבוגרת. אורך מחזור החיים של נגיף HIV אינו נמשך יותר מ-1.5 ימים, מרגע חדירת הנגיף לתוך התא, דרך הכפלת חומצת הגרעין (replication), התכנסות חומצת הגרעין לתוך מעטפה חלבונית של הנגיף (assembly), עבור דרך ושחרורו מהתא המודבק על מנת להדביק תאים אחרים.

  תרופות אנטי retro-viruses מסווגות על פי השלב במחזור החיים של הנגיף אותו הן מעכבות:

1. תרופות NRTI  או  nucleotide reverse transcriptase inhibitors, מעכבות את השעתוק "ההפוך" של DNA על תבנית של RNA, על ידי שתרופות אלה משתרבבות אל תוך ה-DNA הנגיפי החדש שנוצר, ומונעות את המשך התארכותו.

2. תרופות nNRTI או Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, מעכבות את האנזים reverse transcriptase של הנגיף HIV-1 באופן ישיר, על ידי שהן נקשרות לאתר הפעיל שלו ומפריעות לפעילותו.

3. תרופות  PI או protease inhibitors, מעכבות את פעילות הפרוטאזות של הנגיף, המשמשת לביקוע חלבונים חדשים שיוצר נגיף ה-HIV לצורך התכנסותם (assembly) למעטפה החלבונית (virion) החדשה של הנגיף הנוצר. 

4. תרופות מעכבות integrase, מעכבות את האנזים האמור האחראי להשתלבות (אינטגרציה) של ה-DNA הנגיפי אל תוך ה-DNA  של התא המודבק. מספר מעכבי integrase נמצאים בשלב פיתוח, ולמעשה הראשון ביניהם--Raltegravir אושר ממש לאחרונה, באוקטובר 2007, לשימוש על ידי ה-FDA.

5. תרופות מעכבות חדירה או entry or fusion inhibitors, מפריעות לקשירה ולאיחוי ולכן גם לחדירה של נגיף ה-HIV לתא הפונדקאי המותקף, על ידי חסימה של אחד משלבי הקישור והאיחוי. ב-2003 אושרה לשימוש התרופה enfuvirtide (לה הקדשנו כבר מאמר באתר זה), וכיום נכנסת לשימושmavaviroc  לה מוקדש בהמשך מאמר זה.

6. תרופות מעכבות-הבשלה או maturation inhibitors, המעכבות את שלב ההבשלה הסופי בו החלבון המהווה את מעטפת הנגיף נבקע, ובכך נחסמת הפיכתו לחלבון ה-capsid הנגיפי הידוע כ p24, שהוא חלבון העוטף את חומצת הגרעין הנגיפית. כאשר לנגיף יש קפסיד פגום, הויריוֹנים או מעטפות הנגיף מכילות נגיף פגום שאינו יכול להדביק (non-infectious). בקבוצה זו אין עדיין תרופות מורשות לשימוש, אם כי 2 תרופות, bevirimat ו-Vivecon נמצאות בפיתוח.

בשנת 1996 החל עידן חדש ונושא תקווה מסוימת במקרים של הדבקה ב-HIV, טיפול הידוע כ-HAART אוtherapy  highly active anti retroviral, המהווה קוקטייל של לפחות 3 תרופות, השייכות לפחות לשני סוגים או משפחות של תרופות אנטי retro-viruses אליהם משתייך HIV. קוקטיילים אופייניים מכילים שתי תרופות מעכבותNRT , בתוספת של או תרופה מעכבת protease, או תרופה מסוג nNRTI. אמנם קוקטייל התרופות HAART מייצב את תסמיני המטופל ואת הוִירֶמיָה, דהיינו את שגשוג הנגיף, אך אין בכוחו ורפא את נשא ה-HIV, או להקל על התסמינים, ולכן בהפסקת הטיפול נמצא שוב רמת נגיף גבוהה, לעתים כזה המפתח עמידוּת לתרופות. למעשה יש צורך בטיפול HAART למשך כל החיים כדי לבלום את התקדמות המחלה.

יחד עם זאת, אין ספק שרבים מנשאיHIV  המטופלים ב-HAART חשים בשיפור העצום באיכות החיים, במצב בריאותם הכללי, וכמובן בירידה התלולה בתמותה מן המחלה. ללא טיפול ב-HART ההתקדמות ממועד ההידבקות בנגיף עד להתפרצות המחלה מתרחשת במחצית הנשאים בין 9 ל-10 שנים, והזמן ההישרדות במחצית החלים באיידס, מרגע התפרצות המחלה הוא רק מעט יותר מ-9 חודשים. הטיפול ב-HAART אמור להאריך את משך ההישרדות בין 4 ל-12 שנים. יחד עם זאת צריך להדגיש שתופעות הלוואי של טיפול ממושך ב-HAART הן בהחלט משמעותיות, שהרי אין תרופה שאינה גובה את חובה מהגוף, מה גם שמדובר בקוקטייל של מספר תרופות ולאלה תופעות לוואי. אכן, בנקודת זמן זו, עדיין אין לרפואה פתרון אידיאלי בדמות חיסון כנגד נגיף זה, בגין רמת המוטציות הגבוהה המשנה את טביעת אצבעותיו האנטיגנית  באופן מתמיד. זוהי הקרקע עליה צמחה התרופה האחרונה Maraviroc, לה נקדיש דברים הפעם.

באוגוסט 2007 אושרה לשימוש התרופה maraviroc על ידי ה-FDA בתוספת לטיפול עם תרופה אחרת כנגד HIV, כאשר בארה"ב תרופה זו המיוצרת על ידי Pfizer משווקת בשם Selzentry, ואילו באירופה שם נכנסה תרופה זו לשימוש בספטמבר 2007 היא משווקת בשם Celsentri. תרופה זו זמינה כטבליות של 150 מ"ג ושל 300 מ"ג, והמינון המומלץ הוא של שני טיפולים יומיים של 300 מ"ג. שם התרופה מעיד על דרך פעולתה-cells entry דהיינו תרופה המפריעה לחדירת נגיף  HIV לתאי הפונדקאי, על ידי שהיא מגיבה עם הקולטן CCR5 הנמצא על פני תאי היעד של נגיף זה אליו נקשרים כימוקינים כגון RANTES, וכן MIF-1α ו-MIF-1-β. הקולטן CCR5 מופיע בעיקר על לימפוציטים מסוג T, על מאקרופגים, על תאים דנטריטים ועל תאי מיקרוגליה במערכת העצבים. נראה שלקולטן CCR5 יש תפקיד בתגובות הדלקתיות בתגובה להדבקה עם חיידקים או נגיפים, אם כי תפקידו המדויק של CCR5 בתפקוד החיסוני התקין של הגוף אינו ברור.

חלבון מעטפת של נגיף ה-HIV הידוע כ-gp120 נקשר לקולטן CD4 על פני התא, כאשר CCR5 ו-CXCR4 סמוכים ל-CD4, והנגיף משתמש ב-CCR5 וכן ב-CXCR4 המשמש כתת-קולטן ומאפשר לנגיף לחדור לתא. הניסיון לעכב ולהפריע לשלב האיחוי בין תאי הפונדקאי לבין חלבון המעטפת של HIV הוא בבסיס הפעולה של התרופה enfuvirtide שהוצאה לשוק ב-2003 על ידי חברת Roche תחת השם Fuzeon, שהוא פפטיד חלבוני שניתן בהזרקה ואמור לעכב תהליך איחוי זה. מה שעורר עניין כה רב בייצור תרופה שתעכב את ההתקשרות של הנגיף ל-CCR5, היה הממצא שאנשים שיש להם באופן טבעי מוטציה הידועה כמוטציית CCR5-Δ32, שבאה לביטוי בחסר מוחלט של קולטן זה על פני התאים, גילו עמידות מוחלטת להדבקות עם נגיף ה-HIV. אכן, מאמץ ניכר מורגש בשנתיים האחרונות, כאשר חברות פרמצבטיות גדולות מנסות לפתח תרופות מאותה קטגוריה של מעכבי חדירת הנגיף, על ידי הפרעה לתגובה של HIV עם CCR5. תרופות שנמצא בשלבי פיתוח וניסוי שונים כללו את PRO140  (שם מותג עתידי Progenics), את התרופה vicriviroc (שם מותג עתידי Schering Plough) שסיכוייה מסופקים בגין יעילות טיפול נמוכה יחסית , ואת התכשיר aplaviroc (שם זמני GW-873140) שחברת GlaxoSmithKline תלתה בו תקוות רבות, אך נאלצה להפסיק להשתמש בניסויים קליניים ב-2005 בשל בעיות רעלנות לכבד.

מיד בתחילת הניסויים הקליניים המוקדמים עם maraviroc, נמצא שהיא אינה מתחרה או מפריעה לפעולתן של תרופות אחרות כנגד HIV, וכן מאמר חלוצי שהופיע ב-2005 ב-Nature Medicine, הפיח תקוות בנתון שהופיע בו לפיו מתן פומי של תרופה זו, ולא בזריקה, מביא לירידה דרמטית ברמת נגיף ה-HIV במטופלים נשאי נגיף זה. עדויות על היעילות והבטיחוּת של maraviroc, מגיעות מניתוח טיפולים של 24 שבועות בשני ניסויים קליניים כפולי-סמיוּת (double blind) כנגד בקורת פלצבו, בהשתתפות למעלה מ- 600 מבוגרים נשאים שלHIV-1  מזן R5. התנאי לגיוס משתתפים בניסוי זה היה שהם יכילו בדמם בכל מ"ל לפחות 5,000 עותקים של חומצת הגרעין RNA של נגיף ה-HIV-1, למרות טיפול תרופתי משך 6 חודשים לפחות בתרופה אחת מתוך שלוש, מתוך אחת מ-4 קבוצות תרופות הנוגדות HIV שפורטו למעלה. כל המשתתפים טופלו בבסיס הניסוי בתערובת המורכבת מ-3 מתוך ששת התרופות המקובלות, ואז חולקו המשתתפים לכאלה שטופלו ב-maraviroc או בפלצבו.

 לאחר 24 שבועות של טיפול פומי פעמיים ביום, 61% מאלה מהמטופלים עם maraviroc הראו פחות מ-400 עותקים של RNA נגיפי במ”ל אחד של דמם, לעומת 28% מהמטופלים בפלצבו. כמו כן,  הגידול הממוצע בספירה של תאי CD4+ (התאים שנהרסים ונעלמים לאחר שהודבקו ב-HIV), היה של 106.3 תאים בממ"ק בטיפול ב-maraviroc לעומת 57.4 תאים במטופלי פלצבו. תופעות הלוואי של maraviroc היו זניחות כפי שנובע מהעובדה שבין המטופלים בתרופה זו במהלך הניסויים הקודמים לאישרה, רק 3.8% מהמטופלים בה הפסיקו את הטיפול מתופעות לוואי, אך גם בין מטופלי פלצבו הייתה נטישה של 3.8%.תופעות הלוואי השכיחות הם שיעול, חום, דלקות של דרכי הנשימה העליונים, פריחה עורית, כאבי שרירים, כאבי בטן וטשטוש. במקרים בודדים אובחנה רעלנות לכבד מלווה בתופעות אלרגיות ועליה ברמת IgE.

נגיף ה-HIV  ומחלת האיידס שאורבת בקצה הדרך, הם מהצמדים המאיימים ביותר על האנושות, פשוטו כמשמעו. מספרי הנשאים בעולם ממשיכים לטפס, ובכמה מדינות הם עושים זאת בקצב מהיר מתמיד. יבשת שלמה, אפריקה, עלולה למצוא עצמה בעוד שנים מעטות על סף ההכחדה, למרות מאמצים הרואיים של ביל גייטס ותורמים אחרים האוסרים מלחמה על נגיף זה ביבשת השחורה. מספר תרופות נמצאות בצינור הייצור והבחינה, וחלקם עשוי להיות מאושר במהלך השנים הקרובות. נזכיר ביניהן את elvitegravir של חברת Gilead, המכוון כנגד פעילות ה-integrase של הנגיף, תרופות מסוג NRTI, כמו amdoxovir, Racivir, ו-apricitabine, תרופות מסוג nNRTI כגון etravirine, rilpivirine ו-UK-453,061, ועוד שתי תרופות מאותה קטגוריה כמו ה-maraviroc, המעכבות את קישור הנגיף לקולטן CCR5 (incb009471) או הקולטן CXCR4 (AMD-070). כל כך הרבה תרופות ומאמץ כה גדול, כדי להקל ולהאט מהלך של התדרדרות בדרך לסוף הבלתי נמנע. כל זאת כדי להילחם בנגיף חמקמק והרסני, שניתן היה להימנע ממנו בשיקול דעת…..בשעת מעשה.