חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

LOX או Lysyl oxidase, אנזים מפתח בתהליך הממאירות שישמש יעד מועדף במלחמה בסרטן?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

LOX או Lysyl oxidase, אנזים מפתח בתהליך הממאירות שישמש יעד מועדף במלחמה בסרטן?
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

התהליך הסרטני הוא ללא ספק מההתרחשויות המרתקות והמורכבות ברפואה. אין אנו מבינים עדיין במלואו את המנגנון המביא להתמרה (transformation) של תא נורמאלי לתא סרטני, כאשר זה מתחיל להתחלק באופן בלתי מרוסן ליצירת גידול. אך לא פחות מורכב, ואולי אף יותר, הוא תהליך הפריצה של תאי הסרטן מהגידול המקומי והממוקד (tumor), אל מרחבי הגוף. תהליך שליחת הגרורות הסרטניות מהאתר הראשוני בו החל התהליך הסרטני לאיברים מרוחקים, תוך התגברות על מחסומים פיסיים של “רקמות בלתי עבירוֹת” ופיצוח ההתנגדות של מנגנוני החיסון של הגוף, כל אלה עדיין מעוררים שאלות בלתי פתורות.

תהליך שליחת הגרורות (metastasis) האחראי לרוב מקרי המוות מסרטן הוא רב-שלבי, והוא מושפע הן על ידי “הסביבה הקרובה” (micro-environment) של מגעים בינתאיים ומגעים בין תאי הסרטן לחומר המַשתית (matrix) הגובל בהם, והן על ידי יצירת מִרְקָם של כלי דם חדשים המסייעים לשגשוג הגידול הסרטני ויכולת ההתפשטות שלו, תהליך הידוע כאֲנגיוֹגֶניוּת (angiogenesis). אכן, תאים סרטניים (cancer cells) במלוא מובן המילה, אלה העושים דרכם מחוץ לגידול המקומי, חייבים לסגל לעצמם תכונות ייחודיות כגון:
1. החלשה בכושר הספיחה או ההתקשרות הבינתאית, מה שמוגדר כ-cell-cell adhesion, בו חלבוני ספיחה הידועים כ-adherins הממוקמים על קרום התא החיצוני, משמשים לאינטראקציה בין תאים שכנים, וככל שהמגע וההתקשרות הבינתאית נחלשים, כך תגדל יכולת התנועה ויקל על תאים סרטניים לעשות דרכם אל מחוזות רחוקים בגוף.
2. הגברת פעילותם של אנזימים פרוטאוליטיים, דהינו אנזימים ההורסים את חלבוני המשתית העוטפת את הגידול הסרטני, על מנת שיקל על התאים הסרטניים לפלס דרכם. משפחת אנזימים אלה ידועה כ-MMPs, או matrix metalloproteases .3. שינויים מבניים במבנה השלד של התא הסרטני (cytoskeletal remodeling) המקלים על “התפתלותו” של התא במבוך הרקמות המקיפות.

אך משנות ה-80 החל להתפתח נושא מרתק חדש הקשור ליכולתם של סוגי סרטן מסוימים לשלוח גרורות למרחבי הגוף, ומדובר בתופעה המכונהhypoxia או חֶסֶר-בחמצן, שיש לה משמעויות מנוגדות על כושר פעולתם ושגשוגם של סוגי תאים שונים. לכאורה, הדעת נותנת שתאים הנתונים בתנאים של מחסור באספקת חמצן, או בתנאים היפּוקסיים, נמצאים במצב מצוקה בו סינטיזת החלבונים בתוכם פוחתת כדי מחציתה. ידוע גם שחסר מתמשך בחמצן מביא לעצירה של מחזור חלוקת התאים בשלב הידוע כ-G1/S, והתאים למעשה מפסיקים להתרבות. בנוסף, היפּוקסיה משרה תהליך של מות-תאים מְתוּכְנָת או אֲפּוֹפּטוֹזיס, כאשר החלבון המדכא את התהליך הסרטני הידוע כ-p53, מצטבר בתאים תחת תנאי חוסר חמצן.
אך מתברר שדווקא היפּוקסיה עלולה לגרום לשינויים בתאים סרטניים וכן בתאים נורמאליים הנמצאים בתוך הגידול הסרטני וברקמת החיבור מחוצה לו, הידועים כתאי-סְטרוֹמָה, באופן שיכול דווקא לסייע להגברת התהליך הגרורתי, על ידי התגברות על המצוקה שבחוסר החמצן, “הימלטות” מתנאי העקה הזאת, ויצירת תהליך ממאיר אגרסיבי יותר מבחינה קלינית, עם תוחלת חיים קצרה יותר, או פרוגנוזה גרועה יותר.
זאת ועוד, דווקא אותם סוגי סרטן שאינם מדוכאים בתנאי היפוקסיה, הם אלה שאינם מגיבים היטב לטיפול בהקרנות או לטיפולים אנטי-סרטניים אחרים, וכאמור בסוגי סרטן אלה הפרוגנוזה של החולה גרועה בדרך כלל.

מסוף שנות ה-80 כבר ידוע שרקמות היפּוקסיות, דהינו אלו עם לחץ חמצן הקטן מ-2.5 מילימטר כספית, אופייניות למספר גידולים מקומיים בשלב מתקדם עם נטייה להתפתח לשלב הגרורות הממאיר. גידולים אלה הם בדרך כלל סרטן השד, הרחם, הראש והצוואר, פי הטבעת והלבלב, גידולים מוחיים, סארקומות של רקמות רכות, ומלאנומה של העור. האזור ההיפּוקסי מתפתח כתוצאה מאי שיווי משקל בין אספקת החמצן לרקמת הגידול לבין צריכת החמצן שהיא הרבה יותר גבוהה מאשר ברקמות בריאות, וכך נוצר חסר יחסי בחמצן. יש לקחת בחשבון את העובדה שתהליכים סרטניים משרים לעתים מצבי אנמיה, העלולים גם להיגרם כתוצאה מהטיפול התרופתי מה שמוליד ירידה בכמות החמצן המגיעה לרקמות מעצם העובדה של מיעוט יחסי בכדוריות דם אדומות הנושאות חמצן. כפי שכבר נאמר, באופן בהחלט פרדוקסאלי סוגי סרטן מסוימים הם אגרסיביים יותר עם משמעות חמורה יותר לחולה, דווקא בתור גידולים במצב של היפּוקסיה בהשוואה למצב בו גידולים ספציפיים אלה היו מתפתחים בתנאי ריכוז חמצן נאות.

נושא זה הוא כה קשה להסבר עד כי המאמר המקורי של Höckel ואנשיו שהתפרסם בשנת 1996 ב-Cancer Research על כך שככל שגידול מסוג סרטן צוואר הרחם מתפתח בתנאים חמורים יותר של היפוקסיה, התהליך הסרטני היה קטלני יותר, לא עורר אמון-יתר. כיצד ניתן להסביר את ההסתגלות המפתיעה הזאת של תאים סרטניים מסוימים לתנאי היפּוקסיה, באופן המאפשר להם לא רק לשרוד בתנאי-חסר אלה, אלא אף להיות אגרסיביים יותר? מסתבר, שתאי הסרטן האחרונים יוצרים ומשחררים גורם חלבוני, הידוע כ-HIF-1α או Hypoxia inducible factor-1α, האחראי לתגובות התא הסרטני בעיקר במצבי היפּוקסיה, כאשר רמת החמצן המסופק לתאים אלה יורדת באופן משמעותי.
HIF-1α הוא למעשה גורם שִעתוּק או transcription factor הנקשר לאזורים מסוימים על פני ה-DNA של התא, וקישור זה משפעל למעלה מ-60 גנים שונים המקודדים, או אחראים ליצירתם של חלבונים הקשורים להתרבות התא, לשרידותו, לתהליך האנגיוגניות היוצר כלי-דם חדשים המסייעים להתפתחות הגידול הסרטני, לתהליכים מטבוליים בתנאי חסר חמצן, ולשליחת גרורות.

בתנאי חמצן רגילים רמת הגורם HIF-1α נמוכה, וכן פעילותו. לעומת זאת בתנאי חסר חמצן, עולה רמת גורם אחרון זה וכן פעילותו, אך מתחולל תהליך חשוב נוסף: מתרבות המוטציות בתאים הסרטניים הנמצאים במצב של היפּוקסיה, חלקן מוטציות המשפעלות אונקוגנים, אותם גנים קְדָם סרטניים, וחלקן האחר מוטציות הפוגעות דווקא בגנים מדכאי סרטן כגון p53 ואחרים. לכן, כתוצאה ממצב של היפּוקסיה והמוטציות הגנטיות האמורות, אנו מוצאים התבטאות-יתר של HIF-1α במספר סוגי סרטן. מסתבר שאחת הפעולות של- HIF-1α היא שפעול השעתוק של הגן המייצר את גורם הגידול VEGF או vascular endothelial growth factor, המשחק תפקיד חשוב באנגיוגניות או ביצירת כלי-דם חדשים המסייעים לתהליך הגרורתי.
כן מסייע HIF-1α להעברה יעילה יותר של גלוקוזה לתאים, לפעולתם של האנזימים הגליקוליטיים המפרקים גלוקוזה, ואשר חיוניותם רבה עוד יותר דווקא במצבי חסר בחמצן. בביופסיות הנלקחות מגידולים במוח, בשד, בצוואר הרחם, בוושט, ברקמות הפנים והלוע, וכן בשחלה, ביטוי יתר של HIF-1α כרוך בדרך כלל עם עמידות ואי-תגובה לכימותרפיה ולהקרנות, ולכן גם לתמותה מוקדמת יותר. לכן היה צפוי לכאורה שעיכוב התבטאות HIF-1α על ידי תאי הסרטן, היא אסטרטגיה חשובה ומבטיחה במלחמה בסרטן.
והנה, ממש בהקשר זה מתפרסם באפריל 2006 בכתב העת Nature מחקרה של Erler Janine וקבוצתה, ובו פרטים מפתיעים ומרתקים על החוליה המקשרת בין היפּוקסיה לבין השריית ממאירות של גידולים סרטניים, בדמותו של האנזים Lysyl oxidase (להלן LOX).

מחקר זה הראה שהתבטאות האנזים LOX גבוהה במיוחד בתאי סרטן הנתונים במצב של היפּוקסיה, והיא מְווּסֶתֶת על ידי HIF-1α, במיוחד בסרטן השד ובסרטן הראש והצוואר. ככל שלמטופל יש רמת פעילות גבוהה יותר של LOX, הגרורות אצלו אגרסיביות יותר ותוחלת חייו קצרה יותר. ניסויים בעכברים של Erler ואנשיה הראו שעיכוב פעילות האנזים LOX מנעה גרורות של סרטן השד בחיות אלה. כאשר נבדק תפקידו של האנזים LOX בבני-אדם, נמצא שפעילות אנזים זה הייתה קשורה לסטאטוס של הקולטן לאסטרוגנים בתאי סרטן השד, מה שקשור לממצא שככל שתאי הסרטן היפּוקסיים יותר, רבים סיכוייהם להיות תאים ללא קולטנים לאסטרוגן, וממילא סוג סרטן זה הוא בעל פרוגנוזה גרועה יותר.

כאן ערכו Erler ואנשיה את הניסוי המתבקש, כלומר לבחון מה תהיינה התוצאות הקליניות של עיכוב פעילות האנזים LOX? לשם כך השתילו בעכברים גידולי-שד שהוצאו מנשים החולות במחלה זו. אך גידולים אלה לא היו רגילים: תאי סרטן השד האלה “הוּנדסוּ” בשיטות מולקולאריות בשיטת knock out, כדי שיבטאו פעילות נמוכה מאוד של האנזים LOX, ואמנם לאחר השתלתם העכברים נמצאה לאחר פרק זמן רק כמות קטנה של גרורות של תאי סרטן שד אלה בריאותיהם של העכברים הפונדקאים, ולא נמצאו שום גרורות בכבדים של עכברים אלה. לעומת זאת, בעכברים שהושתלו בתאים של סרטן שד, שאמנם כן בטאו פעילות של האנזים LOX, התפתחו גרורות של תאי סרטן השד בריאות ובכבד.
יתרה מכך, כאשר עכברים מושתלים עם תאי סרטן שד המבטאים פעילות LOX, טופלו בערת החומרβ-aminopropionitrile , שהוא מעכב בלתי-הפיך של האנזים LOX, נמנעה בהם לחלוטין הופעת גרורות סרטניות. בדומה, גם נוגדנים כנגד LOX, המנטרלים את פעילותו אף הם מנעו יצירת גרורות בחיות המטופלות. אך Erler עשתה מספר ניסויים נוספים “מחוץ לגוף החיה” (In vitro):

כדי לבחון את התפקיד של LOX בשליחת הגרורות הסרטניות, השתמשו החוקרים בג`ל של קולגן כדי לחקות את הסיבה המיידית של תאים סרטניים בגוף. נמצא שתאי בקרה סרטניים עם פעילות LOX תקינה, הצליחו לגדול ולהתפשט לתוך החומר הג`לי האמור; לעומתם תאים סרטניים עם רמת LOX נמוכה היו נייחים לחלוטין ולא הצליחו ל”שלוח גרורות” לתוך המצע הג`לי. יתרה מכך, תוך שימוש בנוגדנים ספציפיים ל-LOX מסומנים בחומר פלואורסצנטי זורח, נמצא שאנזים זה ממוקם בקצה הקדמי “המוביל” של התאים הסרטניים, בפרט בתנאים היפּוקסיים של חסר חמצן. אך אולי מרשים ביותר הממצא ש-LOX משפעל אנזים אחר הידוע כ-Fak או focal adhesion kinase, הקריטי ביצירת האינטראקציות בין תאים סרטניים וסביבתם, אינטראקציות החיוניות להתקדמות והתפשטות התאים הסרטניים. האם נטרולו של האנזים LOX על ידי תרופות מתאימות יצליח לדכא תהליכים סרטניים גרורתיים? סיפור זה הוא ממש בתחילת דרכו, ולבטח עוד נשמע רבות על LOX.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים