Liraglutide תרופה חדשה לטיפול בסוכרת type-2 שהיא אנלוג של ההורמון GLP-1

פרופ' בן-עמי סלע, מנהלה מכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ההתעוררות הרבה בסוגים ובמגוון של תרופות חדשות לטיפול במחלת הסוכרת, נובעת משיעור התחלואה הגלובאלית המפתיעה של מחלה זו.

הערכות עדכניות של ארגון הבריאות העולמי (WHO) נוקבות במספר של 170 מיליוני חולי סוכרת בעולם, כאשר 90% מתוכם חולי סוכרת type 2.

אך הערכות מושכלות יותר, העֵרוֹת לעובדה שכמחצית האנושות מתגוררת באזורים שכוּחי-אל, שאין ל-WHO נגישות אליהם, מעריכים שבעולם כולו כ-300 מיליוני חולי סוכרת , כמעט 5% מכלל האנושות. אך גרוע מכך, השכיחות של הלוקים בסוכרת type 2 נמצאת בקו עליה עקבי, וההערכה היא שעד שנת 2015 היא עלולה להכות בכ-6% מהאוכלוסייה הבוגרת בעולם, בעיקר בשל העלייה הדרמטית של תופעת ההשמנה (obesity).

הסוכרת האמורה מתאפיינת ברמת גלוקוזה גבוהה, בעת ובעונה אחת עם יצירה מוגברת של אינסולין בבלוטת הלבלב, אך יחד עם זאת בעמידוּת (אי הגבה לאינסולין, insulin resistance), מה שמוביל לשורה של הסתבכויות כגון נזק עצבי, כשל כלייתי, עיוורון והחשת מחלת כלי דם ולב.

אם כן, בניגוד ל"סוכרת נעורים" התלויה באופן מובהק באי יכולתם של תאי הלבלב ליצור את ההורמון אינסולין, כנראה כיוון שהם נפגעים על ידי נוגדנים עצמיים של הגוף הפוגעים בהם, סוכרת type 2 היא מצב מורכב יותר, בה בשלב הראשון הסמוי שלה תאי הגוף מאבדים את היכולת להגיב ביעילות לאינסולין, ובכך נמנעת החדרת הסוכר לתוך התאים, כדי שינוצל ליצירת אנרגיה. בשלב המתקדם של סוכרת זו, תאי ביתא בלבלב המייצרים אינסולין, נדרשים לפעילות מוחשת ונמרצת כדי לשמור את רמת האינסולין בדם.

כאשר מאמץ עודף זה של תאי הלבלב נמשך זמן רב, נפגעים תאים אלה בשל עומס-יתר, ואז מופיע השלב השני של המחלה עם רמות גבוהות של סוכר בדם.

החיוניות הרבה של טיפול תרופתי רצוף, עקבי ושקול, שנועד לנטר את רמת הסוכר בדם ולמנוע את התפתחות הסיבוכים האמורים במטופלים עם סוכרת type 2, היא שהביאה לפיתוחן של תרופות אחדות כגון metformin (הידועה כגלוקופג`), הפועל להפחית יצירת גלוקוזה בכבד, וכן את התרופות ממשפחת ה-sulphonylurea, המגבירות את הפרשת אינסולין מתאי ביתא בלבלב. לאחרונה מתרבה השימוש בתרופות ממשפחת ה-thiazolidinediones, המקטין את תופעת העמידות לאינסולין על ידי התקשרות התרופה לחומר המצוי בחלקיקי הפראוקסיסומים התוך-תאיים, והידוע כ-PPARγ או peroxisome proliferators-activator receptor γ (לו הקדשנו מאמר במסגרת זו).

תרופה אחרת לסוכרת type 2 או אף למקרי קדם-סוכרת היא acarbose, הידועה בשמות המותג Glucobay, Precose וכן Prandase, המעכבת את האנזים α amylase המופרש מבלוטת הלבלב ומפרק עמילן לשרשרות סוכריות קצרות יותר, וכן מעכבת את האנזים α glucosidase הפועל במעי הדק המשחרר יחידות של הסוכר גלוקוזה מאותן תרכבות פחממניות קצרות.

עיכוב 2 אנזימים אלה מפחית את קצב הפרוק של פחממנים מסועפים שבמזון, וכך פחות גלוקוזה נספג במעי.

בחולי סוכרת, לתרופות אלה יש השפעה קצרת מועד בהפחתת רמת הסוכר גלוקוזה בדם, והשפעת ארוכת טווח בהפחתה קטנה של ערך המוגלובין A1C, המדד המנטר את רמת הסוכר בטווח של שבועות אחדים.

תרופת acarbose, בשל אופי פעולתה, אמורה להילקח פומית 3 פעמים ביום לפני תחילת הארוחה. אך כיוון ש-acarbose מונע פירוק פחמימות מסועפות ליחידות של חד סוכר, פחמימות אלה נותרות במעי הדק, מגיעות בהמשך למעי הגס, שם חיידקי מעי קבועים מפרקים פחמימות אלה ויוצרות תופעות של עודף גזים ב-78% מהמטופלים, ושלשולים ב-14% מהם. נראה אם כך שלתרופות הללו בצד יעילותם במניעת היפרגליקמיה יש תופעות לוואי בהחלט מטרידות.

באפריל 2005 אישרה רשות המזון והתרופות (FDA) את השימוש בתרופה exenatide שיוצרה על ידי צמד החברות  Amylin ו- Eli Lilly בשם המותג Byetta, כתרופה נלווית לתרופות קיימות במטרה לשפר את הבקרה על רמות סוכר בדם בסובלים מסוכרת type 2.

תרופה זו הייתה הראשונה בקבוצת תרופות שתוכננו על מנת לחקות את פעולתם של משפחת פפטידים טבעיים הפועלים כווסתים של רמת גלוקוזה והידועים כ-incretins.

דוגמה להורמון ממשפחת ה-incretins היא זו של GLP1 או glucagon-like peptide-1 , המופרש באופן טבעי מתאי המעי בתגובה מיידית לאכילה, ונקשר לקולטנים שלו על פני תאי ביתא בלבלב להחשת הפרשת אינסולין.

ידוע שכישלונם של תאי ביתא אלה להפריש די אינסולין על מנת לפצות על עמידותם של תאי הגוף לפעולת הורמון זה, הוא הגורם העיקרי לרמת הגלוקוזה המוגברת במטופלים עם סוכרת זו, ולכן ההתייחסות להורמון המעי GLP1 כאל חומר נוגד-סוכרת. אך מסתבר שהורמון זה, בהיותו מוזרק לחולי סוכרת הוא בעל יעילות מוגבלת: הוא נוטה להיהרס במהירות בגוף (זמן מחצית החיים שלו בגוף כ-2 דקות), כיוון שאנזים פרוטאוליטי ספציפי (DPP-IV) או dipeptidyl peptidase-IV , מבקע אותו ומבטל פעילותו.

לכן עלה הרעיון לסנטז פפטיד השונה במקצת מ1–GLP במבנהו, אך עדיין שומר על פעילותו הביולוגית של האחרון, באופן שיהיה עמיד ולא ייהרס על ידי האנזים הפרוטאוליטי האמור, ובכך יוכל לשמש כאגוניסט, דהינו לפעול את פעולת ההורמון הטבעי .LP-1 חומר זה הוא אכן היווה את התרופה שאושרה לשימוש ה-exenatide.
 
תרופה זו היא למעשה פפטיד סינתטי בעל 39 חומצות אמיניות עם רצף זהה לחלוטין לזה של הפפטיד הידוע כ-exendin-4 שבודדו אותו מרוק של לטאה (lizard), אשר נקשר לאותם קולטנים כמו GLP-1, ואשר נמצא מגביר באופן ניכר את קישורו של ההורמון GLP1 לקולטניו. בכך מפגין exendin-4 תכונות מווסתות רמת סוכר בדומה ל-GLP1, הכוללות הפרשה מוגברת של אינסולין מתאי ביתא בלבלב. אגב, exendin-4 זהה בערך ב-50% מרצף חומצות האמינו שלו להורמון GLP-1.

אך חשוב לציין שעידוד הפרשת אינסולין על ידי GLP1 וממילא גם על ידי התרופה החדשה exenatide, מתרחשת רק בריכוזים מוגברים של גלוקוזה בדם, וכך נחלשת הסכנה של התרחשות מצב של חסר בסוכר זה (היפוגליקמיה), שהיא כידוע אחד התרחישים המסוכנים בשימוש בתרופות המקובלות כנגד סוכרת, כגון sulphonylurea. בנוסף, exenatide מאט את תהליך התרוקנות הקיבה, ובכך מאט את קצב הגעת הגלוקוזה מהמזון לדם.

בנוסף, exenatide מקטין את ריכוזי ההורמון glucagon במצבים של מצבי יתר גלוקוזה בדם (hyperglycemia): בחולי סוכרת, רמת ההורמון גלוקאגון מוגברת באופן מסוכן בדם, והורמון זה המופרש מתאי אלפא בלבלב הוא כידוע בעל פעילות הפוכה לזו של אינסולין, בכך שהוא מגביר הפרשת גלוקוזה מהכבד.

אם אמנם exenatide מקטין את ריכוזי גלוקאגון בדם, הוא מסייע להקטנת הצורך להפרשה מוגברת של אינסולין מהלבלב.

יכולת exenatide להשפיע על תאי ביתא ואלפא בלבלב פוחתת במצבים שרמת גלוקוזה בדם חוזרת לרמתה הנורמאלית.

תכונה מעניינת נוספת של exenatide היא בהגבירו את הפחתת המשקל על ידי שהוא מתקשר לקולטן של GLP1 בהיפותאלאמוס שבמוח ובכך מקטין את התיאבון לאכילה.

כאשר התברר הפוטנציאל הגלום ברעיון התרופות ממשפחת ה-incretins, היה ברור שהמאמץ של פיתוח תרופות נוספות בעלות אופי דומה יימשך.

יתרונן החשוב של תרופות אלה כאמור הוא בכך שפעולתן להוריד רמות גלוקוזה בדם, באה לביטוי רק כאשר רמות אלה מוגברות, והן אינן משפיעות ברמות סוכר תקינות או נמוכות. בכך פוחתת משמעותית הסכנה של מצבי היפוגליקמיה במטופלים.

אכן, חברת  Novo Nordisk בדנמרק פיתחה לאחרונה את liraglutide תחת שם המותג Victoza, שהוא אנלוג עם טווח פעולה ארוך של GLP-1, ותרופה זו אושרה על ידי ה-EMEA האירופי ב-3 ביולי 2009, וכן על ידי ה-FDA ב-25 בינואר 2010.

יצוין, שבמהלך 2010 מתקיימים ניסויים phase 1 של תכשיר שהוא הואריאנט של liraglutide שסימונו NN9924, הנלקח פומית.

התרופה liraglutide  פועלת כאגוניסט של הקולטן ל-GLP-1, והיא מגבירה את רמת ה-cAMP בתאים המייצרים אינסולין בבלוטת הלבלב, וממילא את הפרשת הורמון זה כאשר רמות גלוקוזה בדם גבוהות. כמו כן, מפחיתה liraglutide את הפרשת גלוקאגון בתלות ברמת הסוכר בדם, ומאיטה את התרוקנות הקיבה מהמזון.

יש ל-liraglutide יתרונות נוספים בהשוואה לתרופות אנטי-סוכרתיות קיימות, בכך שהיא בעלת פוטנציאל של עיכוב אפופטוזיס ומעודדת רגנרציה של תאי ביתא מפרישי אינסולין בלבלב, היא מפחיתה רמת טריגליצרידים בדם, ובכך כנראה מביאה להרזיה.

Liraglutide משווקת כתמיסה להזרקה תת-עורית אחת ליום, והיא התרופה הראשונה ממשפחת האנלוגים של LP-1, המיועדת לטיפול אחד ביום.

היא יכולה להינתן בכל נקודת זמן במשך היום, ללא תלות בארוחות, וניתן להזריקה באזור הבטן, הירך או הזרוע.

ההמלצה למנה טיפול התחלתית של 0.6 מיליגרם ליום לשבוע הראשון, ולאחר מכן ההמלצה היא להכפיל את המינון ל-1.2 מיליגרם. בתלות בתוצאות ניתן אף להגדיל את המינון ל-1.8 מיליגרם.

בעוד מתן GLP-1 בצורתו הטבעית הוא בעל יעילות מוגבלת בשל תקופת מחצית חיים קצרה של בערך שעה אחת לאחר ההזרקה התת-עורית, יש ל-liraglutide יתרון שתקופת מחצית החיים שלו בגוף היא של 11-15 שעות, מה שמאפשר להסתפק בהזרקה יומית אחת, בהשוואה לצורת Byetta של exenatide שצריך להזריק פעמיים ביום. טווח הפעולה הממושך יותר של liraglutide, הושג על ידי חיבור של מולקולה אחת של חומצת שומן למולקולת GLP-1, מה שמאפשר לתרופה זו להיקשר דרך חומצת השומן לאלבומין מתחת לעור וגם בדם.

קישור זה לחלבון אלבומין נותן 2 יתרונות: הדבר מאפשר שחרור אטי קבוע (slow release) של התרופה מקישורה לאלבומין, וכן מגן על התרופה מפני פירוק ומפחית את פינוייה בכליות בהיותה קשורה לאלבומין.  

אישור ה-FDA לתרופה ניתן בהתבסס על תוצאות ניסויLEAD  או Liraglutide Effect & Action in Diabetes, בו השתתפו 3,978 מטופלים, חלקם למשך 52 שבועות, בעוד אחרים למשך 26 שבועות.

בניסוי ל-52 שבועות השתתפו 746 מטופלים סוכרתיים שרמת המוגלובין A1C בתחילת הניסוי הייתה מוגברת (בתחום שבין 8.2% עד 8.8%. הטיפול ב-liraglutide ניתן כטיפול יחיד (monotherapy) במינונים יומיים של 1.2 ו-1.8 מיליגרם ואלה הושוו למטופלים ב-glimepiride (תרופה ממשפחת הסולפוניל-אוריאה). הטיפול ב-liraglutide בניסוי זה הביא להפחתה משמעותית של 1.0% עד 1.5% ברמת המוגלובין A1C, בהשוואה ל-glimepiride.

בזרועות האחרים של ניסוי LEAD, בחנו את liraglutide כחלק מטיפול משולב עם תרופות אחרות לטיפול בסוכרת: א. 1,091 מטופלים במינון מרבי של metformin גויסו לטיפול בן 26 שבועות במינונים יומיים של 0.6 ו-1.2 מיליגרם של liraglutide כנגד טיפולים בפלצבו או ב-glimepiride.
השיפור במדד המוגלובין A1C בטיפול ההמשך (add-on) ב-liraglutide בהשוואה לטיפול בפלצבו, היה דומה לשיפור שהושג במטופלים ב-glimepiride. ענף אחר של ניסוי LEAD בחן את השפעת הטיפול ב-liraglutide בהשוואה לפלצבו ב-1,041חולי סוכרת שטופלו קודם לכן ב-glimepiride. ממצאי ניסוי זה הראו בברור שטיפול ב-liraglutide הביא לפחתה משמעותית בערך של המוגלובין A1C בהשוואה לפלצבו.

ענף נוסף של ניסוי LEAD שכלל 581 מטופלי סוכרת, בחן את השפעת liraglutide כטיפול המשך באלה שטופלו קודם לכן באופן משולב עם metformin ו-glimepirid. גם כאן נמצאה ירידה משמעות במדד HbA1C כמטופלי liraglutide  בהשוואה למטופלי פלצבו.

מסקנה דומה הייתה תוצאת ניסוי נוסף במסגרת LEAD בו השתתפו 533 מטופלים שטופלו קודם לכן עם metformin ועם התרופה rosiglitazone (שהורדה בינתיים מהמדפים), ובהמשך טופלו עםliraglutide  או עם פלצבו.

יתרון נוסף של liraglutide שהתברר מניסוי LEAD, הוא שתרופה זו במינון 1.8 הביאה להפחתה של כ-2.5 ק"ג במשקל, בעוד שתרופות אנטי סוכרתיות רבות דווקא מזוהות עם עלייה במשקל.

התרופה גורמת לתופעות לוואי מתונות, בתוכן כאב ראש מתון, בחילה, עצירות ושלשולים. יחד עם זאת  ועדה מייעצת של ה-FDA בישיבתה מ-2 באפריל 2009, הביעה חשש בנושאים בטיחותיים של התרופה, שעלו בניסויים בחיות מעבדה כחולדות עם liraglutide, ואשר מהם הסתבר לכאורה שיש קשר בין הטיפול בתרופה לבין הגברת הסיכון פי-8 לשגשוג מקומי של תאי C במֶדוּלָה של בלוטת התריס (תירואיד) ואף לגידולים סרטניים בתאים אלה.

יחד עם זאת יש לציין שהמינון בהן טופלו חולדות אלה היה גבוה פי 8 מהמינון המקובל בטיפול בחולי סוכרת, ולכן לא ברור אם הממצאים בחולדות רלוונטיות לבני-אדם.

כיוון שתאי C בבלוטת התריס הם התאים המפרישים את ההורמון קלציטונין, נעשה מעקב אחר הפרשות הורמון זה באנשים מטופלים ב-liraglutide, ולא נמצאו כל הבדלים ברמתו בין המטופלים בתרופה לעומת מטופלי פלצבו.

למרות מסקנת הביניים שהסיכון להגברת גידולים בתירואיד בטיפולים בתרופה נמוך ביותר, המליצה הוועדה על מעקב אפידמיולוגי ארוך טווח (5 עד 15 שנה) לבחינת הנושא.   

בנוסף, כיוון שנמצא קודם לכן לגבי תרופות הפועלות במסלול ה-GLP-1 כגון Byetta, שהן מגבירות את ההתרחשות של פנקראטיטיס, הומלץ  על ידי ועדת הבטיחות של ה-FDA כחלק מאותו מסמך המתפרסם במלואו ב-4  במרס 2010 ב-New England Journal of Medicine, להפגין ערנות גם בתחום הזה ולערוך מעקב של שנים אחדות אחר המטופלים עם liraglutide.

בניסויים הקליניים עם התרופה נרשמו 7 מקרי פנקראטיטיס בקרב 4,257 מטופלים ב-liraglutide, לעומת מקרה אחד בלבד בין 2,381 המטופלים בפלצבו. יחד עם זאת, יש המדגישים שהסיכון הבסיסי של חולי סוכרת ללקות בדלקת הלבלב גדול פי שלושה בהשוואה למי שאינם סוכרתיים, כך התרומה של התרופה להתרחשות דלקתית זו של בלוטת הלבלב אינה ברורה כלל ועיקר.

הנה כי כן,liraglutide  יוצאת לדרך והיא משווקת כ-Victoza. הניסיון המצטבר בקרב עשרות מיליוני מטופלים סוכרתיים המייחלים לתרופות חדשות, יעילות ונוחות לשימוש יוכיח אם אמנם Victoza תתברר כנוסחה מנצחת.