Lenalidomide: תרופה יוצאת חלציו של Thalidomide

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הדברים הבאים עוסקים בשני נושאים טעונים מבחינה רפואית: מחד גיסא, מיֶלוֹמה נפוצה אוmultiple myeloma , מחלת הסרטן השנייה בשכיחותה בין סוגי הסרטן ההמטולוגיים, הגורמת מדי שנה ל- 11,000 פטירות בארה"ב ועוד כ-19,000 פטירות ברחבי אירופה. מחלה בהחלט קשה ומכאיבה, עם פרוגנוזה לא קלה, אשר הנגועים בה מייחלים שנים רבות לטיפול תרופתי יעיל, ומאריך חיים.

מאידך גיסא, תלידומיד, אותה תרופה שבעצם העלאת שמה אנו נזכרים באחת החוויות הקשות ביותר בתולדות הפרמקולוגיה המודרנית, בכך שגרמה למומים מעוותים ביילודים, אשר אמהותיהן נטלו אותה בעת ההיריון.

והנה בימים אלה של סוף שנת 2007 אנו מתבשרים על כך ש-lenalilomide, תרופה נגזרת של thalidomide, אשר בשילוב עם dexamethasone, נותנת תוצאות משופרות בהרבה מאשר טיפול ב-dexamethasone בלבד, בחולי מיֶלומה נפוצה חוזרת, או באלה עם מחלה עיקשת שאינה מגיבה היטב לטיפול. Lenalidomide היא תרופה אימוּנוֹמוֹדוּלטוֹרית, כלומר השפעתה בהגברת התגובה החיסונית של הגוף, ותוצאות טיפוליות מעודדות אלה עליהן נתעכב, נותנות בהחלט תחושה נדירה יחסית של רע המוליד טוב.

נתחיל דווקא ברע. תלידומיד החלה להיות משווקת באירופה של שנות ה-50 כתרופה מרגיעה בעלת סגולות היפנוטיות, שנועדה להקל על נשים הרות עם בחילות בוקר.

אך עד מהרה התבררו ממדי האסון שתרופה תמימה זו גרמה לצורכיה: בין השנים 1956 ו-1962 נולדו כעשרת אלפי תינוקות מעוותים, עם גפיים מנוונות, לעתים חסר כמעט מלא של ידיים רגליים באותו תינוק עצמו.

 רק בדיעבד התברר שתרופה זו הייתה בעלת תכונות טֶרָטוֹגֶניוֹת, או מטילת מומים בעובר. למרות שרשות המזון והתרופות האמריקנית FDA, מעולם לא אישרה תרופה זו לשימוש בארה"ב, כ-20 אלף נשים אמריקניות "זכו" באותן שנים להיות מטופלות בתלידומיד, במסגרת מה שהוגדר אז כ"מחקר".

האסון שפקד יילודים שנולדו עם מומים קשים, הביא אז את בית הנבחרים האמריקני להחמרת החקיקה והפיקוח ברישוי תרופות הניתנות בעת היריון.

בסוף שנות ה-60 למרות האיסור החמור על שימוש בתלידומיד, התעורר העניין בה בעקבות דיווחים על כל שהיא מדכאת תסמונות ותגובה עורית דלקתית קשה בסוג מסוים של צרעת, ובשנת 1998 זכתה תלידומיד למעמד של "תרופה יתומה" (orphan drug). תרופות יתומות הן תרופות שמתאפשר ייצורן ושיווקן כדי לטפל במחלות מאוד נדירות (שסובלים מהם פחות מאדם אחד לכל 200,000 איש באוכלוסייה), שחברות התרופות היו נמנעות מטבע הדברים מפיתוח וייצור תרופות אלה בשל הכדאיות הכלכלית הנמוכה. בכך מקנים הגנה וסיוע לאותם חולים מתי מספר שנגזר עליהם לחלות במחלה נדירה.  

אכן, משנת 1998 ואילך, הצביעו מחקרים על התכונות של תלידומיד בחיזוק מערכת החיסון וכן בכך שהיא תרופות אנטי-אֲנגיוגֶנית, כלומר מעכבת תהליכים של יצירת כלי דם חדשים בשוליים של גידולים סרטניים צעירים, ובכך מונעת התפתחותם של גידולים אלה. כך התחוללה לידתה המחודשת של תלידומיד, תרופת אימים שנאסרה לשימוש מפאת רעילותה לעוברים, ולפתע הייתה לה עדנה. ואמנם, השפעתו המיטיבה של תלידומיד הודגמה במפגעים דרמטולוגיים או אוטואימוניים וכן במצבים מדבקים, או במצבי התדלדלות גופנית בחולי איידס, במחלת בּכצ'ט, במפגעים עוריים של זאבת ארגמנית רב-מערכתית (לוּפּוּס), סרקואידוזיס, או במצב כרוני של מחלת השתל נגד הפונדקאי (GVHD).

ניסויים ממעבדתו של יהודה פולקמן בבוסטון, אבי תאוריית האֲנגיוֹגֶניוּת, הצביעו אכן שתלידומיד היא בעלת תכונות נוגדות אנגיוגניות, ובאופן טבעי הדרך הייתה קצרה לבדוק תרופה זו בסוגי סרטן שונים. כך התגלו התכונות החיוביות של תרופה זו במצבים של סרקומה ע"ש קאפוסי, מילומה נפוצה,Mantle-cell lymphoma  (המהווה כ-5% מכלל מקרי לימפומה non-Hodgkin והיא סרטן של לימפוציטים מסוג B), ו-idiopathic myelofibrosis בה מוח העצם מתמלא ברקמת חיבור פיברוטית-קולגנית, הפוגעת ביכולת ליצר תאי דם חדשים, וממילא נגרמת אנמיה, הגדלה ניכרת של הכבד והטחול, דלקות, דמם, יתר לחץ-דם פורטלי של ורידי הכבד, ומוות תוך 5 שנים.

במאי 2006 נתן ה-FDA רישוי לשימוש בתלידומיד לטיפול עיקרי ב-multiple myeloma  בשילוב עם דֶקסָמֶתאזוֹן.

אך תלידומיד אינו חף ממגבלות בשימוש אף אם לא מדובר באיסור חמור לשימוש בעת היריון. טיפול ארוך טווח בתרופה זו, החל מתבטא בתופעות רעלנות החל מנוירופתיה היקפית, רְדימוּת או נמנמת, עייפות, פריחה עורית, פקקת ורידים עמוקים (DVT), עצירוּת ותסחיפים של קרישי-דם. לכן נולד הצורך לפתח תרופה חלופית שתהא פעילה באותם תחומים, אך עם רעלנות מופחתת.

תלידומיד עצמו הוא נגזר של חומצה גלוטמית, בעל כושר עיכוב ניכר של יצירת הציטוקין TNF-α, הנוצר על ידי תאי דם לבנים חד-גרעיניים, והפרמאקולוגים החלו תרים אחר חומר אנאלוגי בתכונותיו לתלידומיד, מבחינת יכולת דיכוי TNF-α. מספר אנאלוגים כאלה נכנסו לניסויים קליניים, ושניים מהם הגיעו לישורת האחרונה:   

lenalidomide (או Revlimid) ו-CC-4047 או Actimid. שני חומרים נגזרים אלה של תלידומיד, נבחרו בשל יכולתם להשפיע על איתותים ביולוגיים על תאי גוף ועל תגובתם של תאים אלה בשעתוק (transcription) של חומר גנטי, דהינו ביכולת התאים להתחלק ולהתרבות.

ההשפעה הביולוגית של שני החומרים האחרונים כוללת בנוסף לדיכוי פעילות TNF-α, גם עידוד יצירת ציטוקינים דלקתיים אחרים כגון IL-1β, וכן IL-6, IL-8 ו-IL-12.  בנוסף מגלים lenalidomide ו-Actimid תכונות של עידוד תגובה חיסונית של לימפוציטים מסוג T, הגברת פעילותם של לימפוציטים NK (אוnatural killer cells) האמורים להרוג מיקרואורגניזמים פולשים, דיכוי השפעתם של תהליכים אנגיוגניים המסייעים לשגשוג גידולים סרטניים, ושיכוך פעילותם של מולקולות המסייעות להצמדת תאים ולתהליכים של קרישה. בחינת פעילות שתי התרופות האמורות על תאים סרטניים בתרבית תאים, הפגינה את פעילותם האנטי-סרטנית, אם כי בסופו של תהליך ההשוואה בין שתיהן, הועדף lenalidomide שכן הייתה לו פעילות מוּטֲגֶנית נמוכה יותר מזו של Actimid, ואף פעילותו הקלאסטוֹגנית (,clastogenic דהיינו יכולתו להרוס תאי עצם) הייתה פחותה. 

בשנת 2000 הוחל בניסויים קליניים ב-lenalidomide במטופלים עם multiple myeloma, ומייד לאחר מכן צורפו לניסויים קליניים אלה גם אלה המאובחנים עם תסמונת מיֶלודיספלסטית. תסמונת אחרונה זו הידועה כ- MDSוגם כ-preleukemia, היא שם כולל למספר מפגעים המטולוגיים כאשר המשותף לכולם ביעילות נמוכה ליצירת תאי דם וסיכון של התמרה לסוג הסרטן ההמטולוגי הקשה הידוע כ-AML  או acute myelogenous leukemia.

בתסמונת המילודיספלסטית לעתים קרובות האנמיה החמורה מחייבת עירוי-דם, ואם כי תסמונת זו אינה ממאירה במובן המקובל של המונח, היא אמנם נכלל בין שאר השאתות ההמטולוגיות. כבר מאמצע שנות ה-70 ידוע שתסמונת אחרונה זו נגרמת באלה בהם קיים חסר (deletion) של הזרוע הארוכה של כרומוזום מס' 5 [מה שידוע כ-del(5q)], ובדצמבר 2005 אישר ה-FDA את הטיפול ב-lenalidomide בחולים עם תסמונת דיספלסטית הזקוקים באופן מתמשך לעירויי-דם. שנה לאחר מכן אושרה התרופה האחרונה לטיפול בחולים עם multiple myeloma בשילוב עם dexamethasone, על בסיס הראיות שהצטברו בשני ניסויים קליניים חשובים שהתפרסמו זה לצד זה בחוברת נובמבר 2007 של New England Journal of Medicine.

הבה נתעכב על שני ניסויים קליניים אלה שתוצאותיהם תואמות היטב. מחקר אחד אמריקני-קנדי שנערך ב-9 מרכזים רפואיים בשתי מדינות אלה, ובו השתתפו 353 מטופלים עם multiple myeloma שכבר טופלו פעם אחת בעבר ואשר מחלתם התגברה באופן שחייב המשך טיפולים. מחצית מטופלים אלה (177) טופלו מדי יום ב-25 מיליגרם lenalidomide משך שלושה שבועות, ובמהלך תקופה זו טופלו לסירוגין מדי מספר ימים ב-40 מיליגרם דקסמתזון, ואילו מחציתם האחרת (176) טופלו בפלצבו במקום lenalidomide.

התוצאות היו מרשימות ביותר: בקבוצת המטופלים בטיפול התרופתי המשולב נרשמה תגובה של שיפור קליני מלא, כמעט מלא או חלקי ב-108 מטופלים (61.0%), כאשר רק ב-35 מטופלים בפלצבו ודקסמתזון (19.9%) נרשמה תגובה דומה. תגובה מלאה נרשמה ב-14.1% ממטופלי lenalidomide ודקסמתזון, אך רק ב-0.6% ממטופלי פלצבו ודקסמתזון. פרק הזמן הממוצע שחלף מהטיפולים האמורים עד להתחדשות המחלה היה 11.1 חודשים במטופלי lenalidomide ורק 4.7 חודשים במטופלי פלצבו.

משך ההישרדות הכללית של מטופלי lenalidomide היה 29.6 חודשים, לעומת 20.2 חודשים בקבוצת הפלצבו. מבחינת תופעות הלוואי הבלתי רצויות, הן נרשמו ב-85.3% ממטופליlenalidomide- וב-73.1% ממטופלי פלצבו, באופן שגרם ל-19.8% מבין מטופלי lenalidomide לפרוש במהלך הניסוי, ורק ל-10.2% מבין מטופלי הפלצבו.

הניסוי הקליני השני היה ניסוי אירופי-אוסטרלי, וכלל מרכזים רפואיים באתונה, מלבורן, טולוז, ליל ונאנט (צרפת), לובלין וגדנסק (פולין), סלמנקה (ספרד), רומא ופביה (איטליה), לבוב (אוקראינה).

כאן השתתפו בניסוי 351 מאובחנים עם multiple myeloma, שקבלו בעבר טיפול נגד המחלה, ומחלתם חזרה, כאשר 176 מתוכם טופלו עם lenalidomide ודקסמתזון, ואילו 175 טופלו עם פלצבו ודקסמתזון, בפרוטוקול זהה לחלוטין לזה שתואר בניסוי האמריקני-קנדי. הזמן שחלף מהטיפול עד להתחדשות המחלה היה 11.3 חודשים בקבוצת מטופלי lenalidomide ודקסמתזון, לעומת 4.7 חודשים בקבוצת פלצבו ודקסמתזון.

תגובה מלאה או חלקית נרשמה ב-106 מטופלי טיפול משולב (60.2%), לעומת 42 מטופלי פלצבו ודקסמתזון (24.0%). תגובה מלאה נרשמה ב-15.9% ממטופלי lenalidomide לעומת 3.4% בלבד מבין מטופלי פלצבו. שני ניסויים אלה, שתוצאותיהן היו דומות, הצביעו על כך שטיפול משולב עם דקסמתזון ו-lenalidomide, מאריך משמעותית את פרק הזמן נטול התסמינים ואת ההישרדות בכלל.         

פרט לנתונים מבטיחים אלה בכל הקשור לשיפור הטיפול ב-multiple myeloma נראה כי lenalidomide הוא בעל פעילות מבטיחה בטיפול ב-CLL (chronic lymphatic leukemia), בלימפומה non-Hodgkin, וב-idiopathic myelofibrosis.

כיצד ניתן להסביר את השפעתם של תרופות אימונומודולטוריות דוגמת lenalidomide ב-multiple myeloma? תרופה זו מפחיתה את התהליך האנגיוגני של יצירת כלי-דם חדשים היכולים להזין את תאי הסרטן, על ידי שהיא מפחיתה את תגובת תאי אנדותל של כלי דם קיימים לשני גורמי גדילה: VEGF או  vascular endothelial growth factor ו-FGF אוfibroblast growth factor  . כמו כן מפחית lenalidomide את ייצורם של ציטוקינים המופרשים על ידי תאי סטרומה באזור הגידול כגון IL-6 ו-TNF-α. בכך נחלש קצב חלוקתם של תאי המילומה.

בנוסף, lenalidomide מעודד לימפוציטים מסוג T להפריש את הציטוקין IL-2 וכן INF-γ (אינטרפרון גמא), ושני אלה מעודדים את השפעול של תאי NK או natural killer cells, המשחררים חומרים רעילים וממיתים את תאי המיאלומה. כמובן שאנו נמצאים ממש בתחילת הדרך בתחום הטיפולים ב-lenalidomide בתחום המילומה הנפוצה, ולויקמיות או לימפומות אחרות. כמובן ש"הצל הגדול מן העבר" במובן של הזיכרון המאיים של תלידומיד, מטיל מגבלות של שימוש ב-lenalidomide בנשים הרות, או נשים צעירות המתכוננות להרות. למרות מגבלות אלה, נראה שתרופה זו הקרובה מאוד במבנה שלה לתלידומיד היא בעלת פוטנציאל אנטי-סרטני מבטיח.

כך נוכחים אנו לדעת, שברפואה כמו ברפואה, התפתחויות מפתיעות אינן מפסיקות לפקוד אותנו, ואפילו לתרופה "המושמצת" ביותר במאה ה-20 יש תקומה, בלבוש מעט שונה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע