Lapatinib: האם מעכב זה של האנזים טירוזין קינאזה משקף פריצת דרך בטיפול בסרטן השד?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בחודש מרס 2007 אישר ה-FDA את התרופה lapatinib (המשווקת על ידי חברת GlaxoSmithKline בשם המותג Tykerb) לטיפול בנשים עם סרטן שד בשלב גרורתי מתקדם, אשר תאי הסרטן שלהן מכילים את הקולטן HER2, ואשר טופלו כבר קודם לכן ב-anthracycline  כגון דאונומיצין, בהרצפטין ובתרופה ממשפחת ה-taxane כגון Docetaxol.

חדשות לבקרים מאושרות ונכנסות לשימוש תרופות חדשות לטיפול בנשים עם סרטן השד, ונקל לשער מה רבה התקווה שכולן תולות בתרופות אלה. סרטן שד גרורתי הוא הגורם השכיח ביותר לתמותה בקרב נשים בעולם כולו, והוא כרוך לעתים קרובות בביטוי-יתר ושפעול של הקולטן או מרכיב האנזים טירוזין קינאזה (להלן TK) של הקולטן לגורם הגדילה האפידרמאלי (EGF או epidermal growth factor)) החיוני בהתפתחות של תאי שד בריאים…..כמו גם בתאים סרטניים.

במיוחד גדולים הסיכויים לסרטן שד אגרסיבי וגרורתי בנשים בהן תאי הגידול מבטאים ביתר את האנטיגן מסוג HER2, הידוע גם כ-HER2/neu וכן ERRB2, בהשוואה לנשים שתאי הגידול בשד אצלו אינן מבטאות אנטיגן מסוים זה, ועובדה זאת ידועה כבר משנת 1987 במאמרו החלוצי של האונקולוג Dennis Slamon בכתב העת Science.

אכן, קולטן זה הממוקם על פני הקרום החיצוני של תאי סרטן השד הפך להיות מטרה לטיפולים במטרה להשמיד תאים אלה: למעשה כבר ב-1998 אישר ה-FDA את התרופה הֶרצֶפּטין (trastuzumab), שהוא למעשה נוגדן המכיל במולקולה שלו חלק של אימונוגלובולין ממקור אדם (humanized), כאשר נוגדן זה מגיב ונקשר לחלק החיצוני של HER2 המשתרבב אל מחוץ לממברנת התא הסרטני.

לנוגדן-תרופה זה הייתה השפעה חיובית בולטת בטיפולים של כ-20 עד 30% מהנשים עם סרטן השד שתאיהן מבטאים על פניהם את HER2, ועל בסיס ניסויים קליניים רבים המשקפים יתרונות מובהקים על בסיס תקופת ההישרדות, הרצפטין בשילוב עם כימותרפיה על בסיס תרופות ממשפחת ה-taxene מהווה כיום טיפול הקו הראשון הסטנדרטי בסרטן שד גרורתי עם ביטוי של HER2. יתרה מכך, לאחרונה הודגם בשני ניסויים קליניים גדולים שהתפרסמו בשנת 2005 ב-New England Journal of Medicine, שהרצפטין בשילוב של כמותרפיה עם paclitaxel בנשים שעברו ניתוח להרחקת הגידול בשד, הביא לשיפור בולט בהפחתת ההיארעות של מחלה חוזרת.

 למרות היתרון היחסי שהעניק הרצפטין, אין רגיעה בחיפוש אחר תרופות חדשות במקרים של סרטן שד חיובי ל-HER2, בפרט משום שנשים רבות המטופלות בהרצפטין הראו עמידות מלכתחילה או שהן פיתחו בדיעבד עמידות לתרופה זו. בנוסף, נמצא שהרצפטין אינו יעיל לחיסול גרורות במוח של תאי סרטן שד, והרי גרורות כאלה שכיחות בסוג סרטן זה.

הסיבה לאי היעילות של הרצפטין בהשמדת גרורות במוח של סרטן השד, נעוצה בעובדה שהרצפטין, שהוא למעשה מולקולת נוגדן שמשקלה המוליקולארי למעלה מ-150,000 ובתור חלבון גדול יחסית, אינה מסוגלת להסתנן דרך המחסום דם-מוח (blood-brain barrier), ולהגיע למוח כדי להגיב עם התאים הסרטניים שם.

המטרה אם כן הייתה לתור אחר תרופה שתהיה מולקולה קטנה יחסית, שתצליח בין השאר גם לחדור דרך אותו מחסום דם-מוח. אכן, lapatinib היא התרופה הראשונה המכוונת נגד HER2 המאושרת לשימוש, שממלאת את התנאי האמור בהיותה מולקולה קטנה במיוחד.    

 משפחת הקולטנים ל-EGF מורכבת מארבעה חברים:  HER1או EGFR , EGF2, EGF3 ו-EGF4. היה זה הביולוג הדגול סטנלי כהן, שכבר בשנת 1974 פרסם לראשונה על זיהוי גורם הגדילה האפידרמאלי EGF)) ועל הקולטן שלו (EGFR) שחשיבותם התבררה בהמשך לגבי יכולת התרבותם הבלתי-מבוקרת של תאי סרטן. קולטנים אלה עוברים שפעול (אקטיבציה) כאשר נקשרים אליהם חומרים פעילים ביולוגית כמו EGF, אך גם כמו  TGFαאו transforming growth factor α.

משפחת קולטני EGF, פרט ל-EGF2, קושרים לחלק החיצוני שלהם הבולט מחוץ לתאים, מולקולות בעלות פעילות ביולוגית (ליגנדים) כמו אותם growth factors, ואז עובר הקולטןEGFR  ממצב מונומרי בלתי-פעיל למצב של דימר פעיל, בו שני קולטנים סמוכים כאילו יוצרים צמד קולטנים מצומדים שכן ה-EGF נקשר הדדית לשני קולטנים סמוכים.

קישור זה של ליגנד פעיל ביולוגית לקולטן האמור, משפעל גם את החלק הפנימי של הקולטן, אותו חלק הממוקם בתוך הציטופלסמה של התא, והוא בעל פעילות של אנזים המְזרחֵן את חומצת האמינו טירוזין, וידוע כ-TK או tyrosine kinase.

שיפעול האנזים TK מביא לזירחונם של 5 שיירי טירוזין בחלק התוך תאי של הקולטן ל-EGF: שיירי טירוזין ספציפיים אלה (בעמדות טירוזין 992, כמו גם 1045, וכן 1068,  1148 ו-1173 ברצף חומצות האמינו של הקולטן ל-EGF),מביא לשפעול של מספר אנזימי קינאזה תוך-תאיים אחרים כגון MAPK ו-JNK הקשור ישירות לשפעול של מספר איתותים (signals) ביולוגיים הפועלים ברצף (cascade) הקשורים להתרבות התאים, ואף ליכולת ההישרדות שלהם.

כאמור, לקולטן HER2 לא נמצאו ליגנדים המפעילים אותו ישירות, ואף-על-פי-כן יש ל-HER2 תפקיד מרכזי במערכת האיתותים הביולוגיים של משפחת קולטני EGF, ייתכן על ידי כך שהוא יוצר הֶטֶרוֹדימר עם קולטן HER1.

ביטוי היתר של קולטנים ל-EGF ובתוכם גםHER2  במגוון רחב של סוגי תאים סרטניים הביא למאמץ מחקרי ניכר לפתח ליגנדים או חומרים פעילים ביולוגית, שיהיו מכוונים כנגד קולטנים אלה, וינטרלו אותם.

הזכרנו כבר את הרצפטין, ולאחרונה אושרה לשימוש בטיפול בסרטן ריאות מסוג Non –small-lung-cells התרופה erlotinib (הידועה כ-Tarceva), שהוא מעכב קטן מולקולארי הנקשר ומנטרל את פעילות האנזים טירוזין קינאזה, ואשר הקדשנו לו במסגרת זו מאמר מיוחד לאחרונה. רק לשם השוואה, נזכיר כאן תרופה אחרת שאושרה לטיפול בסרטן המעי הגס והיא cetuximab הידועה בשם המותג Erbitux שהיא למעשה נוגדן חד שבטי (monoclonal) הפועלת דווקא על החלק החיצוני של הקולטן ל-EGF, לצורך נטרולו. התחשב במאפיינים של איתות ביולוגי של הקולטנים ממשפחת  ה-EGFR, נראה סביר שתרופות המכוונות ופועלות הן על HER1 והן על HER2 עשויות להיות יותר יעילות בפעילותן האנטי-סרטנית מאשר תרופות המכוונות רק כנגד כל אחד מהקולטנים בנפרד. המאמצים לפתח תרופות דו-תכליתיות כאלו, הביאה בדיעבד לפיתוח של התרופה החדשה lapatinib.

בניגוד לרוב התרופות שהוזכרו למעלה, שהן חלבונים גדולים מעצם היותן נוגדנים המגיבים עם הקולטן ל-EGF, lapatinib היא למעשה מולקולה שאינה חלבון והיא מורכבת ממספר טבעות פנוליות מצומדות שמשקלה המולקולארי 943 בלבד. מולקולה זו מעכבת במקביל את פעילות האנזים TK של HER1 ו-HER2, ויתרונה שהיא גם הוכיחה יעילות אנטי-סרטנית באותם תאים סרטניים שנמצאו עמידים כנגד פעולת הרצפטין, מה שהיווה בסיס הגיוני להתחיל בניסויים קליניים בנשים שתאי סרטן השד שלהם הראו עמידות לטיפול בהרצפטין. אכן, לאחר מספר ניסויים מקדימים בנשים עם סרטן שד גרורתי שנתנו תוצאות מבטיחות, היעילות והבטיחות של lapatinib נוסתה בשילוב עם התרופה capecitabine שחברת Roche משווקת בשם Xeloda, שהיא למעשה תרופה מקדימה או prodrug הניתנת בתור שכזו את מתפרקת בגוף בחילוף חומרים והופכת לתרופה המעכבת את התרופה הקלאסית המעכבת סינטזת DNA, הלא היא5-FU  או 5-fluorouracil.

הנשים שהשתתפו בניסוי זה ביטאו בעודף את HER2, ומצב גידול השד שלהם היה מתקדם באופן מקומי, או מפושט, שהראה התקדמות לאחר טיפולים קודמים בדאונומיצין, טקסנים או הרצפטין.

המטופלות קיבלוlapatinib  דרך הפה במינון של 1.25 גר' אחת ליום באופן מתמשך, במשולב עם capecitabine במינון 2 גרם לכל מ"ר שטח גוף אחת ליום, כאשר טיפול אחרון זה ניתן בימים 1-14 מתוך מחזור של 21 ימי טיפול משולב.

צורת טיפול אחרת הייתה בקבלת capecitabine בלבד, במינון של 2.5 גר' לכל מ"ר  ליום משך 14יום, ולאחר הפוגה בת 7 ימים ללא טיפול, מתחילים שוב במחזור טיפולים דומה. הניסוי נמשך עד להתפשטות בלתי מרוסנת של הגידול, או עד מות המטופלת. תוצאות ניסוי זה הראו שאם בטיפול היחיד עם capecitabine נמשך בממוצע הזמן עד להפסקתו 18.6 שבועות, הרי בטיפול המשולב בתוספת lapatinib נמשך הטיפול בממוצע 27.1 שבועות.

 ה-FDA אישר בשלב בזה טיפול ב-lapatinib במשולב עם capecitabine במטופלות עם מחלה גרורתית מתקדמת של סרטן השד, להן תאי סרטן המבטאים ביתר את HER2, אשר כבר טופלו בעבר עם דאונומיצין, טקסן, והרצפטין.

אמנם התרופה האחרונה, הרצפטין, הייתה ללא ספק הדומיננטית ביותר בשנים האחרונות התחום האמור, אך כמה מנקודות התורפה שלה מעודדות חיפוש ופיתוח תרופות חדשות דוגמת lapatinib.

ראשית, העמידות להרצפטין שהיא ראשונית, דהיינו קיימת בתאים הסרטניים במקור, או כזו המתפתחת במהלך השימוש בהרצפטין, היא לבטח עקב אכילס של תרופה זו.

כיוון שהרצפטין מכוון אך ורק לחלק החיצוני של HER2, בה בשעה ש-lapatinib מעכב פעילות טירוזין קינאזה של HER1 ו-HER2, מה שעשוי להיות משמעותי בנושא העמידות הלא רצויה המתפתחת לתרופה.

שנית, יש גידולים סרטניים של השד בהם מופיעות צורות בלתי אופייניות (truncated) של HER1 ו-HER2, החסרות את החלק החיצוני של הקולטן המבצבץ מחוץ לתא, וכך הרצפטין אינו יכול להגיב עם תאים אלה. לעומתו, lapatinib מגיב עם החלק (domain) הציטופלסמטי של הקולטן, ואינו מושפע מסוגי סרטן שד המייצרים קולטני EGF לא אופייניים.

שלישית, כאמור חולשה בולטת של הרצפטין באי-יכולתו למנוע גרורות למוח, ואלה מתפתחות בערך בשליש מהנשים עם סרטני שד המבטאים ביתר-HER2.

אמנם, בניסויים בפאזה III עם lapatinib, במשולב עם capecitabine, פחות מטופלות פיתחו גרורות למערכת העצבים המרכזית, בהשוואה למטופלות  ב-capecitabine  בלבד.

רביעית, ניסוי קליני ממושך שנערך במרכז הסרטן הידוע MD Anderson ביוסטון, ואשר פורסם ב-2006 ב-Journal of Clinical Oncology, הראה שבערך ב-11% מהמטופלות עם הרצפטין מתפתח נזק לשריר הלב. לעומת זאת, lapatinib עלול לגרום אך לנזק קל עד מתון לעור, וכן לשלשולים. באשר לאפשרות שגם lapatinib עלול לגרום לנזק ללב, נערך ניסוי קליני ב-3,558 מטופלות ב-lapatinib, ובאלה נמצא שרק ב-1.6% מהמטופלות נמצאה ירידה בתפוקת הלב, על ידי מדידת מקטע הפליטה (ejection fraction) של חדר הלב השמאלי. כיוון ש-1.6% נמוך אפילו מאחוז הנשים ללא סרטן שד באוכלוסיה בגיל דומה, ניתן לקבוע בוודאות ש-lapatinib אינה תרופה קרדיו-טוקסית.

השוּק של תרופות המכוונות כנגד הקולטן מסוג HER2 גדל באופן מרשים. יותר ממיליון נשים מאובחנות עם סרטן שד מדי שנה בעולם, מספר המהווה כ-10% מכלל מקרי הסרטן החדשים, ו-23% מכלל מקרי הסרטן החדשים המאובחנים מדי שנה בנשים.

בנקודת זמן זו של מחצית 2007, עדיין מוליך הרצפטין כתרופה השולטת בין תרופות מכוונות כנגד קולטנים בתאי סרטן השד. בשנת 2006 נמכר הרצפטין בעולם בהיקף של 2.6 מיליארד דולר, עליה של 78% מעל המכירות של הרצפטין בשנת 2003.

אם מנסים להעריך את סיכוייו של lapatinib, יש לציין את יתרונו על הרצפטין, בכך שהוא ניתן כגלולה ולא בהזרקה, וכן ביכולתו להיקשר גם לEGFR הידוע גם כ-HER1 בנוסף להתקשרותו לקולטן HER2. אך חשוב מכך, לתרופה lapatinib יש פחות השפעה רעילה על רקמת הלב (cardiotoxicity), וכן יכולתו להשפיע על גידולים במוח שנגרמו מגרורת של סרטן שד במצב מתקדם, בשל יכולתו לחדור בעד מחסום דם-מוח בשל היותו מולקולה קטנה, מה שנמנע מהרצפטין. ניסויים קליניים אחדים נמצאים בעיצומם בעצם הימים האלה, בהם מנסים טיפול משולב של lapatinib ביחד עם paclitaxel, או ביחד עם fluvestrant. כמו כן נמצאת lapatinib בניסויים בפאזה II ו-III בטיפול בסרטני הראש והצוואר, וסרטן הכליה. ההערכות הן ש-lapatinib יתפוס 10-20% מנתח השוק של הרצפטין, ויגיע עד שנת 2010 להיקף מכירות שנתי בסדר גודל של 380-700 מיליון דולר. 

המחקר להבנת הגישה הטיפולית תרופתית האידיאלית בסרטן השד, רחוק עדיין ממיצוי מלא. ההתקדמות היא לצערנו איטית, ממש עקב בצד אגודל.

במידה מסוימת, המאבק בנגע הסרטן, הוא כהתמודדות עם איתני הטבע, והכנסתה של התרופה lapatinib, היא רק צעד קטן בכיוון הנכון. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע