חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

ivermectin – קורונה – האם ivermectin היא עוד תקווה תרופתית שנכזבה בטיפול ב-COVID-19?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

השבוע התקשר אלי איש בכיר במערכת הבריאות, איתו פעלתי שנים רבות במועצה הלאומית לקידום הבריאות, ושאל אותי אם ידוע לי משהו על ניסויים קליניים המתבצעים בחולי קורונה עם התכשיר האנטי-טפילי Ivermectin. תשובתי הייתה דלה באופן שלא ניתן היה להתגאות בה, כי כל שזכרתי באותה שיחת טלפון הייתה העובדה ששני מדענים זכו בעשור האחרון בפרס נובל ברפואה על מחקרים עם תרופה זו שהביאו לשימוש בה במחלות פרזיטריות.
אך הסקרנות עשתה את שלה, ומיד נכנסתי לאתרי ה-FDA וה-WHO ,והתגלה לי סיפור מפתיע שוודאי יעניין גם את קוראי שוחרי הדעת. נתחיל בהיסטוריה המעניינת של התרופה: משפחת ה-avermectins התגלתה על ידי Õmura Satushi מיפן, ועל ידי Campbell William מחברת Merck. בשנת 1970 Õmura בודד מהקרקע ליד חוף הים של העיר Honshu חיידקי Streptomyces שהשתמש בהם לטיפול בעכברים שהודבקו בזן מסוים של תולעים עגולות. הטיפול אכן ריפא את העכברים.

 

Õmura שלח את החיידקים ל- Campbell( Laingוחב’ ב-Trends in Parasitology משנת 2017), ו- Campbell בודד מהתרבית בה גודלו חיידקים אלה, את המרכיב הפעיל, אותו כינה avermectin, ע”ש החיידק Streptomyces avermitilis ממנו הוא בודד, ומתוך המרכיב הזה בודד Campbell תת-מרכיב, שכונה Avermectin B1 שהיה פעיל ביותר בנטילה פומית.
לשיפור הפעילות הפרמקולוגית בחרו אנשי Merck בתערובת של שני dihydroavermectins ליצירה של התוצר הסופי המאוד פעיל שכונה ivermectin (Campbell וחב’ ב-Science משנת 1983. (תכשיר זה הוכנס לשימוש בשנת 1981 ,ופרס נובל הוענק לשני אלה על גילוי avermectin שהפחית באופן רדיקלי את התחלואה בעיוורון הנהרות וב-filariasis lymphatic ובעוד מספר מחלות טפיליות.

 

במרוצת השנים התגלו תכונות טיפוליות נוספות של ivermectin :הוא נמצא טוקסי לטפיל מלריה פלסמודיום אך גם הוא טוקסי ליתושים נשאי הטפיל (Chaccour וחב’ ב-Journal Malaria משנת 2019, Siewe Fodjo-וחב’ ב-Infectious Diseases of Poverty משנת 2017).
ל-ivermectin גם שימושים וטרינריים נרחבים: הוא נמצא בשימוש להדברת תולעים טפיליות בבעלי חיים מַעֲלֵי גֵּרָה בהם הטפילים חודרים פומית ומגיים לבשלות במעיים, שם הם מטילות ביציהם, מופרשות בצואה ומדביקים בעלי חיים מלחכי דשא אחרים. בכלבים ivermectin בשימוש למניעת הנזק בכלבים של תופעת הדירופילריאזיס בה התולעת difilaria עוברת מסלול מורכב עד הגעתה לעלייה הימנית של הלב שם היא גורמת לנזק (Papich ב-Drugs Veterinary of Handbook משנת 2016).

 

במרוצת השנים נעשה שימוש ב-ivermectin להתמודדות עם טפילי אדם כגון כיני ראש, עם קרציון או קרדית זעירים הגורמים לגרדת (scabies), ומפגעים טפיליים נוספים כגון strongyloidiasis הנגרמת על ידי נמטודה ובאה לביטוי במפגעי עור ומעי ומלווה על ידי שלשולים קשים, או מפגעים כאסקריאזיס ופילריאזיס לימפטי (Panahi וחב’ ב-Annals of Parasitology משנת 2015).
תופעות לוואי מקובלות כגון חום, גרד ופריחה עורית כאשר התרופה נלקחת פומית, ולעיניים אדומות ועור יבש עם תחושת בערה כאשר הטיפול עם התכשיר הזה מתבצע טופיקלית על ידי מריחתו על פני העור.
נאסר לטפל בתכשיר זה בילדים מתחת גיל 5 שנים או עם משקל גוף נמוך מ-15 ק”ג (Despomiere וחב’ ב-Parasitic Diseases משנת 2019).
התכשיר ivermectin ותכשירים הנגזרים ממנו, פועלים על ידי הפרעה לתפקוד השרירים והעצבים בתולעים ובחרקים (Martin וחב’ ב-Trends in Parasitology מינואר 2021).
כיוון ש-inermectin אינו מסוגל לעבור את מחסום דם-מוח בגלל קבוצת P-glycoprotein שלו (Borst ו-Schinkel ב-European Journal of Cancer משנת 1996), ואינו מסוגל לחדור למוחם של יונקים ולהשפיע על תעלות הכלוריד, באופן שהוא מסוגל להגביר כניסת כלוריד לתעלות אלו ולהשפיע על תפעולן (Õmura ו-Crump ב-Trends in Parasitology משנת 2014).

 

אך מעבר ליתרונותיו המוכחים של ivermectin בתחום ההגנה מפני מחלות טפיליות, התעורר לאחרונה עניין בתכשיר זה במלחמה הנחושה בנגיף SARS-CoV-2.
תכשיר זה פועל על ידי עיכוב importin alpha/beta-1 nuclear transport proteins המהווים חלק חשוב בתהליכי טרנספורט תוך-תאיים המשבשים על ידי נגיפים, כדי לאפשר לאחרונים לקדם את תהליך ההדבקה ולדכא את התגובה ההגנתית של הפונדקאי (Yang וחב’ ב-Antiviral Research משנת 2020).
נראה אם כן ש- ivermectin יכול לסייע לבסיס רחב של פעילות in vitro כנגד נגיפים הגורמים לקדחת צהובה, ל-HIV, ל-Zika ול-dengue (על פי Tay וחב’ ב-Antiviral Research משנת 2013, Wagstaff וחב’ ב-Biochemical Journal משנת 2012, ו-Barrows וחב’ ב-Cell Host Microbe משנת 2016).

מחקרים בתרבית תאים הראו ש-ivermectin מעכב את הרפליקציה של נגיף SARS-CoV-2 (על פי Caly וחב’ ב-Antiviral Research משנת 2020). יחד עם זאת, מחקרים פרמקו-קינטיים מצאו שכדי להשיג את ריכוזי התכשיר בפלזמה הדרושים כדי להשיג את אותה יעילות אנטי-נגיפית שהושגה בניסויים in vitro, יזדקקו לריכוזים הגבוהים פי-100 של ivermectin המאושרים לטיפול באדם (Chaccour וחב’ ב-American Journal of Tropical & Medical Hygiene משנת 2020, ו-Guzzo וחב’ ב-Journal of Clinical Pharmacology משנת 2002).
למרות ש-ivermectin מצטבר ברקמת הריאה, ריכוזיו הסיסטמיים המשוערים נמוכים בהרבה בפלזמה ובריאות מ-2 מיקרומולר המהווה מחצית מהריכוז המקסימלי המעכב (IC50) את SARS-CoV-2 בתנאי in vitro (על פי Arshad וחב’ ב-Clinical Pharmacology & Therapy משנת 2020, ו-Bray וחב’ ב-Antiviral Research משנת 2020).

 

אנליזה רטרוספקטיבית של טיפול בחולי קורונה עם ivermectin: במחקר זה נכללו חולי קורונה שאושפזו ב-4 מרכזים רפואיים בפלורידה, ובוצעה השוואה בין 173 מטופלים שקיבלו לפחות מנה אחת של ivermectin לבין 103 מטופלים שטופלו ב”גישה המקובלת”.
נקודת ההתייחסות העיקרית של השוואה זו, הייתה תמותה מסיבה כלשהי במהלך האשפוז, בעוד שנקודת ההתייחסות השניונית הייתה תמותה בקרב חולי קורונה קשים (כאלה המוגדרים כנזקקים לקבלת חמצן ברמת FiO2 (או fraction of inspired oxygen) של למעלה מ-50% (על פי Cepelowicz וחב’ ב-MedRxiv משנת 2020).
תוצאות מחקר זה כדלקמן: המינון של ivermectin במחקר זה היה 200 מיקרוגרם/ק”ג משקל גוף בטיפול בודד, או מתן של כמות זהה לאחר 7 ימי אשפוז (13 מטופלים אמנם קיבלו מנה כפולה), כל משתתפי הניסוי קיבלו במקביל hydroxychloroquine. התמותה מסיבה כלשהי הייתה נמוכה משמעותית ב-73% בקבוצת המטופלים עם ivermectin, אך היתרון בהפחתת התמותה נרשם בקרב חולי קורונה הקשים במיוחד. לא נמצא הבדל משמעותי בין שתי קבוצות המטופלים באשר למשך האשפוז (7 ימים בממוצע).
המגבלות של מחקר זה היו בכך שלא בוצעה בו מדידה של רמת הריוויון של חמצן ולא הוצגו בו נתונים רדיוגרפיים. בנוסף,לא נכללו במחקר זה או לא הוצגו נתונים נגיפיים. מגבלות אלו מונעות הסקת מסקנות על יעילותו של ivermectin בטיפול בחולי קורונה.

 

בניסויים in vitro נמצא שיש ל-ivermectin השפעות אנטי-נגיפיות כנגד מספר נגיפי RNA חד-גדיליים, כולל SARS-CoV-2 (על פי Heidary ו-Gharebaghi ב-Journal of Antibiotics משנת 2020).
ממצא זה הפך את התכשיר המדובר לאטרקטיבי בהקשר של COVID-19, ואכן מחקרים בהמשך הראו ש-ivermectin מעכב רפליקציה של SARS-CoV-2 בתרבית תאי כליות קופים בריכוז של 2.8 מיקרומולר (Caly וחב’ ב-Antiviral Research מיוני 2020).
אלא, שעל פי Rayner ב-Antiviral Research משנת 2020, ה-FDA יצא באזהרה שריכוזים כאלה גבוהים בהרבה מאלה המותרים לטיפול באדם, בגלל השפעה טוקסית הנובעת מעיכוב הטרנספורט לגרעין התא על ידי importin alpha/beta1.
אך כאן נכנסות ההסתייגויות מטיפול בתכשיר זה: בנובמבר 2020 התפרסמה מטה-אנליזה על התועלת המוגבלת של הוספת ivermectin כטיפול מסייע (add-on therapy) בחולים עם COVID-19 לא חמור (Padhy וחב’ ב-Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences).

מחקר אקראי-מבוקר אחר לא מצא הבדל בתוצאות של PCR בדגימות מטושים של חולי קורונה מטופלים ב-ivermectin לעומת אלה המטופלים בפלצבו (Chaccour וחב’ ב-EClinicalMedicine מינואר 2021).
נכון לינואר 2021, הנחיות ה-NIH לגבי הטיפול ב-COVID-19, קובעות שהראיות לגבי יעילות ivernectin מעטות מדי באופן המונע אישור לטיפול בתכשיר זה, וגם ה-FDA אינו מאשר שימוש בו בנקודת זמן זו. אך למרות הסתייגויות אלו, הטיפול ב-ivermectin למניעה וטיפול בשלבים מוקדמים של COVID-19, הופך בהדרגה פופולרי ומוגבר בעיקר במדינות אמריקה הלטינית (Rodriguez Malga ב-Nature משנת 2020, ו-Molento ב-One Health משנת 2020).
בתגובה, החליטו שלטונות הבריאות בברזיל בהנחיות נגד השימוש בתכשיר (Quintanilha ב-P}EBMED מיולי 2020).
גם ממשלת פרו, חזרה בה מהנחיות קודמות והיא אוסרת כיום טיפול עם ivermectin בחולי קורונה מאושפזים (בתוסף לטיפול עם hydroxychloroquine (על פי Andina ב-Agencia Peruana de Noticias מינואר 2021), אם כי טיפול זה נמשך בפרו במרפאות חוץ.

 

בשלב זה נראה שעתידו של ivermectin כשחקן נוסף בלהקת התרופות שהוצעו או נוסו על מנת לרסן את הנגיף המאיים, מעורפל. תחושת הבטן היא שגם תכשיר זה שעשה לו שם בתחום המפגעים הטפיליים לא יביא את הישועה. ההכרה המלאה של תכונות SARS-CoV-2 עדיין אינה בהישג ידינו, ולמרבית הצער ידו של האחרון עדיין על העליונה.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
07/02/2021
   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים