Iressa: לקחים מדרך החתחתים של תרופה אנטי סרטנית שהתבררה כיעילה רק בפלח אוכלוסיה קטן
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מסתבר שבעשייה הרפואית, לא כל תרופה המקבלת אור ירוק, בדרך כלל מה-FDA האמריקני, ומאושרת לשיווק, דרכה נכוחה.
בשני העשורים האחרונים, מתרבים המקרים בהם תרופות שכבר הפכו לנחלת מיליונים ברחבי העולם ולפתע התקבלה החלטה להסירם מעל פני המדפים, כיוון שהסתבר שבאחוז קטן ביותר מבין המטופלים הייתה הגברה של התקפי-לב, או הופעת סרטן שד וכיוצא באלה.
אחת הדוגמאות המדוברות בהקשר מעט שונה היא התרופה gefitinib (שם מותג Iressa), שיוצרה על ידי חברת AstraZeneca ובהמשך גם על ידי "טבע" לטיפול בחולי סרטן הריאות מהסוג הידוע כסרטן התאים-הלא-קטנים NSCLC)) או Non small cell lung carcinoma.
התרופה Iressa אושרה לשימוש במאי 2003, אך בעקבות תוצאות ניסוי קליני נרחב בו נמצא שתרופה זו אינה מאריכה את תוחלת חיי המטופלים בה, היא הוסרה מהמדפים ביוני 2005. כעת שוב חוזרת Iressa לאחר מספר מחקרים קליניים נחשבים, אלא שהתווייה שלה, דהיינו ההמלצה מתי ראוי שיטפלו בה, ולאיזה פלח מטופלים היא מתאימה, שונה ממה שיוּעד לה במקור. ואין בכך כל מחדל! אדרבא, הדבר מוכיח עד כמה הידע הרפואי הוא תהליך נרכש ודינאמי, ולעתים מה שנלמד היום לא היה ידוע אך לפני שנתיים.
מסתבר ש-Iressa מתאימה לפלח מאוד מוגדר של חולי סרטן ריאה, שהוא בהחלט קטן, אך אין בכך כדי להפחית מחשיבותה ויעילותה של התרופה, שהרי כל מטופל הוא עולם ומלואו.
באוגוסט 2009 התפרסמו ב-New England Journal of Medicine תוצאות מחקר IPASSאו Iressa Pan-Asia Study, שהיה מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר שנערך באוכלוסיה סינית, ותוצאותיו אכן ספקו ראיה לכך שמוטציות ספציפיות באנזים טירוזין קינאזה המהווה חלק מהקולטן להורמון הגדילה האפידרמי EGF, הם שקובעות את רגישות המטופל המסוים לתרופה Iressa.
תרופה זו היא למעשה מולקולה קטנה המעכבת את פעילות הקולטן ל-EGF, ותוצאות מחקר IPASS הצביעו על הטיפול ב-Iressa באותם מקרים מסוימים עם המוטציות המתאימות כמאריך חיים יותר מאשר טיפול כימותרפי משולב של carboplatin ו-paclitaxel (שם מותג Taxol), שהיה נהוג קודם לכן בחולים עם NSCLC.
כדי להבין באופן מוחלט את המשמעות של הקולטן ל-EGF (להלן EGFR), ומה משמעות האנזים טירוזין קינאזה, ואיך מוטציות באנזים אלה קשורות לתרופה אנטי-סרטנית, הבה נקדיש כמה שורות לנושא כה קריטי זה.
הקולטן לגורם הגדילה האפידרמי, EGFR, שידוע גם בכינויים ErbB-1 או HER-1 בבני-אדם, והוא מקובע בממברנת התאים, ומשמש כאמור קולטן לחלבון הידוע כ-EGF.
למרות שמו, מסוגל הקולטן ל-EGF יכול לשמש קולטן לגורמי גדילה נוספים כגון TGFα או transforming growth factor α, וכאשר גורמי גדילה אלה נקשרם ל-EFFR הם משפעלים אותו. שפעול זה גורם למעשה לקולטן לעבור שינוי ממצב מונומרי על ידי התקשרות לקולטן זהה שכן ולהפוך לקולטן דימרי, כלומר שפעול EGFR כרוך ביצירת צברי קולטנים או clusters.
כאשר מתרחשת דימריזציה של EGFR, נוצר גירוי של פעילות האנזים התוך-תאי TK או טירוזין קינאזה, המהווה למעשה מרכיב (domain) אינטגראלי של החלק התוך- תאי של EGFR. תפקיד האנזים TK הוא לזַרחֵן (לגרום לפוספולרילציה) של מספר שיירי חומצת האמינו טירוזין הממוקמים לאורך החלק הפנימי של EGFR: מדוברים בשיירי טירוזין הנמצאים ברצף חומצות האמינו בעמדות 992, 1045, 1068, 1148 ו-1173.
תהליך זה של זרחון שיירי הטירוזין, מפעיל רצף של איתותים ושפעולים על ידי חלבונים תוך-תאיים אחרים הכרוכים בטירוזין המזורחן באופן שמולקולה מזורחנת זו נקשרת לאתרי-קישור הידועים כ-SH2 על פני אותם חלבונים תוך-תאיים. קישור אחרון זה מאתחל מספר רצפים או מסלולים של איתותים תוך-תאיים, ובעיקר שלושה מהם הידועים כ-MAPK, Akt ו- JNK, ואלה מוליכים לסינתזה של DNA ולהתרבות ושגשוג התאים, לנדידה של התאים וליכולת ההיספחות (adhesion) שלהם לרקמות חיבור בין-תאיות בתהליך גרורתי, לדוגמה.
יש מוטציות הגורמות לביטוי-יתר של EGFR, דהינו מספר גדול יותר של קולטן זה, או לפעילות יתר של קולטן זה, מה שעלול להגביר את התהליך הסרטני בסוגי סרטן אחדים כמו סרטן הריאות מסוג NSCLC, קרצינומה של השד, וכן סרטני השחלות והערמונית.
גם בסרטן מוח ממאיר במיוחד מסוג glioblastoma multiforme אובחנה מוטציה ספציפית של EGFR הידועה כ-EGFRvIII.
כיוון שמוטציות ב-EGFR עלולות לגרום לשפעול קבוע של הקולטן מה שעלול לגרום לחלוקה בלתי מבוקרת של התא, כלומר להפכו סרטני.
ההתייחסות אל EGFR כאל אונקוגן, הביאה את תעשיית התרופות ליצור תכשירים המכוונים באופן ספציפי כנגד EGFR, כגון gefitinib ו-erlotinib (שם מותג Tarceva) במקרים של סרטן ריאות, וכן cetuximab (שם מותג Erbitux) במקרים של סרטן המעי הגס כמו גם הראש והצוואר.
Iressa הנקשרת באופן סלקטיבי לאזור הטירוזין קינאז של החלבון EGFR, ובכך מונעת קשירת ATP וזרחון עצמי (אוטופוספורילציה) של החלבון.
מאחר שהזרחון חיוני להעברת איתות על ידי החלבון לפנים התא, התרופה מעכבת את מסלול העברת הסיגנל של EGFR.
עד כה אושרה Iressa אך ורק לשימושם של חולי NSCLC במצב מקומי מתקדם או גרורתי, אשר קיבלו בעבר טיפול כימותרפי אחר שנכשל, או באלה שהחלו להשתמש באירסה לפני שהוצאה מן השוק, ושהרופא המטפל בהם הצהיר כי לטיפול השפעה חיובית על החולה.
Iressa הייתה התרופה המעכבת הסלקטיבית הראשונה של EGFR שנכנסה לטיפול סדיר ועם הוצאתה לשוק היא נחשבה להבטחה בתחום הטיפולים האנטי- סרטניים, אלא שניסויים קליניים מאוחרים יותר הוכיחו כי אין יתרון שרידותי למשתמשים בה.
Erlotinib (Tarceva) היא תרופה אחרת המעכבת את פעילות הקינאזה של EGFR במנגנון דומה לזה של Iressa, אך במדינות רבות Tarceva החליפה את Iressa כטיפול קו שני בחולי NSCLC.
עוד בשנת 2004 גילו קבוצות מחקר אחדות את המוטציות באתר האנזים טירוזין קינאזה של הקולטן EGFR דווקא בגידולים שהגיבו טוב במיוחד ל-Iressa ול-Tarceva, אך רק מחקר IPASS האחרון שהתפרסם כאמור ב-2009, שהיה מחקר פרוספקטיבי בניגוד לרוב המחקרים המוקדמים שהיו רטרוספקטיביים, מהווה הוכחה ניצחת ליעילות של Iressa בחולים עם אותן מוטציות.
במחקר IPASS האחרון, השיג טיפול ב-Iressa בקו הראשון תוצאות עדיפות על אלה שהושגו בחולים בטיפול משולב עם ציספלטינום וטקסול. בחולים עם מוטציה ב-EGFR משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה הגיע ל-9.5 חודשים לעומת 6.3 חודשים באלה שטופלו במשלב הכימותרפי, הסיכון להתקדמות המחלה קטן ב-52% ושיעור התגובה עלה מ-47.3% ל-71.2%, כל הממצאים האלה היו משמעותיים סטטיסטית. גם פרופיל בטיחות הטיפול והסבילות לתופעות הלוואי של Iressa נמצא טוב באופן משמעותי מזה של הטיפול הכימי המשולב, ללא תופעות הלוואי המקובלות של כימותרפיה כמו נויטרופניה (ירידה במספר הנויטרופילים בדם המגבירה את הרגישות לזיהומים), נוירוטוקסיות ואיבוד שיער.
מחקר IPASS האסיאני היה בבחינת משב רוח רענן לחברת AstraZeneca יצרנית Iressa. עוד ב-2005 הודיע ה-FDA שאין לטפל בתרופה זו כתרופת הקו הראשון בחולים שאובחנו זה עתה עם סרטן הריאות, למרות שניתן היתר להמשיך בטיפול באותם חולים שהתרופה היטיבה איתם. ממצאי ביניים אלה אף הביאו בשנת 2007 את חברת AstraZeneca לבטל את הבקשה שהיא עמדה להגיש לאישור התרופה באירופה. אלא שביולי 2009, בעיקר בהתבסס על תוצאות מחקר IPASS, חברה זו קבלה אישור של מוסדות הבריאות האירופיים, לטיפול ב-Iressa במטופלים עם מוטציות בטירוזין קינאזה, בתנאי שהחברה תתחייב לעקוב במחקר מסודר אחרי תוצאות הטיפול הזה דווקא באוכלוסייה לבנה (Caucasian) של חולים עם NSCLC, שכן מחקרIPASS כזכור התבצע ברובו המכריע באוכלוסייה אסיאתית, בעיקר בסינים.
אכן, ההכרה שטיפולים תרופתיים, ובמיוחד טיפולים אנטי סרטניים, חייבים להינתן באופן סלקטיבי ה"תפור" ומותאם על פי תכונות התאים הסרטניים של כל מטופל לגופו, קיימת כבר שנים אחדות.
כך לדוגמה, סרטני שד בנשים מטופלים טיפול ספציפי אם הם עשירים במיוחד בקולטנים לאסטרוגן, ועוד דוגמאות אחרות.
האונקולוג Edward Kim ממרכז הסרטן MD Anderson ביוסטון כתב לאחרונה:"אנו חייבים להתרכז מכאן ואילך על תרפיה אישית, כאשר לפני התחלת טיפול אנו מכירים היטב את תכונות התאים הסרטניים של המטופל. אין טעם לטפל בתרופה שיועדה במקור לטיפול בסרטן ריאות מסוג NSCLC, שכן אנו יודעים שבתוך קבוצה זו יש מספר תת אוכלוסיות של תאים, שהטיפול המסוים עשוי להתאים באופן מיטבי רק לאחת מהן".
כעת, כאשר אנו כבר משוכנעים בצורך לבצע בדיקה גנטית מקדמית לקבוע האם מטופל כלשהו שייך לקבוצת בעלי המוטציות ב-EGFR, והאם הוא מתאים לטיפול ב-Iressa, עולה השאלה שהיא לכאורה משנית אך לצערנו היא כה חשובה: מי יממן עלות של כ-750 דולר כמחיר עלות הבדיקה הגנטית האמורה כיום ? עד כמה שהצגת שאלה אחרונה זו מצטיירת כשולית, בהשוואה להחלטות המכריעות העומדות בפני הרופא המטפל בדבר הטיפול האידיאלי, במציאות האפורה סכומים כאלה עלולים להבדיל בין אלה שהפרוטה מצויה בכיסם, לבין אלה שאינם מסוגלים לממן בדיקה זו.
אך כאן אנו גולשים כבר לתחום האתיקה הרפואית, ולא יהיה זה אֶתי לדון בנושאים כה נשגבים על קצה המזלג בסיומו של מאמר.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
