Inclisiran: תכשיר חדש, תקווה חדשה, להורדת רמת LDL בהיפר-כולסטרולמיה משפחתית.

פרופ'
 (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,  תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס),
הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

ניסוי phase III תחת השם ORION-9 עם התכשיר inclisiran
(תוצרת The Medicines Company) להפחתת רמת כולסטרול-LDL, המוזרק
תת-עורית אחת ל-6 חודשים, נתן תוצאות מרשימות כשהפחית 50% מליפיד זה במטופלים עם
היפר-כולסטרולמיה משפחתית (להלן FH).
התכשיר Inclisiran הביא להפחתה רצויה זו בתקופת מעקב של
18 חודש, במטופלים הנוטלים כבר סטטינים במינון המוגבר המרבי, כאשר מחצית
מטופלים אלה צורכים גם ezetimibe.
תוצאות ניסוי זה נמצאות בהתאמה עם ניסוי קודם, ORION-10, שהראה
הפחתה של 58% ברמת LDL במטופלים עם מחלה טרשתית קרדיו-וסקולרית,
וכן בהתאמה עם ניסוי ORION11, שתוצאותיו הוצגו בשנת 2018 בכנס של האגודה
הקרדיולוגית האירופית, והראה ירידה של 54% ברמת LDL במטופלים
עם מחלה טרשתית, וכן באלה עם סיכון גבוה למחלה קרדיו-וסקולרית וערכי LDL גבוהים.

Inclisiran הוא הראשון בקבוצה חדשה של תכשירים
הידועים כ-small interfering RNA. התכשיר הוא מולקולה
של RNA דו-גדילי הגורם ל-RNA
interference על ידי שהוא מונע את התרגום של RNA התאי האמור
לייצר PCSK9.
יש לתכשיר זה יכולת לדכא גנים ספציפיים, ובמקרה זה את הגן המקודד ל- PCSK9.
מודיפיקציה כימית מאפשרת ל-inclisiran להיקלט בכבד ולעכב את הסינתזה של החלבון PCSK9,
המפריע בפינוי LDL מהדם. על ידי מנגנון זה, יש ל-inclisiran משך פעולה
ארוך ביותר, באופן שניתן להחדירו לגוף רק פעמיים בשנה. Frederick
Raal ראש המכון לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם
מאוניברסיטת יוהנסבורג, מציין ש-FH הוא מפגע גנטי הפוגע ב-1 מכל 250 אנשים. הם
סובלים מרמת LDL גבוהה בכל מהלך החיים ולפיכך סובלים ממחלה
קרדיו-וסקולרית טרשתית כבר מגיל צעיר יחסית. 

PCSK9 הוא בעל תפקיד מפתיע וכנראה גם מזיק.
בפברואר 2003 גילה Nabil Seidah ממונטריאול,
אנזים חדש באדם, proprotein convertase, שהגן המקודד לו ממוקם על הזרוע הקצרה של
כרומוזום 1. 
בו בזמן, Catherine Boileau בפאריס עקבה אחר
משפחות עם familial
hypercholesterolemia,  מפגע
גנטי שב-90% מהמקרים גורם על פי מחקר Framingham למחלת עורקים
כליליים, וב-60% מהמקרים מביא לפטירה טרם-עת.
חוקרים אלה זיהו מוטציה בכרומוזום 1 במספר ממשפחות אלו, אך לא עלה
בידם לזהות את הגן הרלוונטי. שתי המעבדות ממונטריאול ופאריס פרסמו בסוף 2003 מאמר
בו כרכו את המוטציות בגן (הידוע כיום כ-PCSK9) עם המפגע הקליני.
במאמרם הם שיערו שמוטציות אלו הופכות הגן לפעיל ביתר. באותה שנה, חוקרים
באוניברסיטאות רוקפלר בניו-יורק ו-Southwestern בטקסס, גילו את
אותו חלבון בעכברים ואת המסלול בו PCSK9 מווסת את
רמת LDL כולסטרול, ועד מהרה התברר שהמוטציות
שהתגלו בצרפת גורמות לפעילות יתר של PCSK9, ולהרחקה פעילה של
הקולטנים ל-LDL, מה שמעלה רמת LDL בדמם
של הנושאים את מוטציות אלו. 

 בינתיים, החוקרים מטקסס Helene
Hobbs ו-Jonathan
Cohen עקבו אחר אנשים עם רמות גבוהות מאוד או
נמוכות מאוד של LDL, ובחנו דגימות DNA שלהם.
עם הידע הטרי על התפקיד של PCSK9 ועל מיקומו בגנום, הם ביצעו ריצוף של
האזור הרלוונטי בכרומוזום 1 של אנשים רמותLDL   מאוד
נמוכות ואיתרו מוטציות nonsense בגן, ובכך פתחו דרך לפיהPCSK9   הפך
יעד לתכשירים תרופתיים שינטרלו אותו. על ידי ש-PCSK9 נקשר
לקומפלקס של LDL-קולטן הוא מונע ממנו להתפרק בתוך האנדוזומים
בתא, וכך הוא משגר את הקולטן לתהליך של הרס בליזוזום התאי.
כיוון שיש ירידה במספר הקולטנים ל-LDL, נחלש התהליך של אנדוציטוזה של
מולקולות LDL, ורמות LDL בפלזמה
תעלינה (Tavori וחב' ב-Current
Opinion on Endocrinology, Diabetes & Obesity משנת 2015, ו-Horton וחב'
ב-Journal of Lipid Research משנת 2009).

לניסוי ORION-9 גויסו 482 מטופלים הטרוזיגוטיים ל-FH, עם רמות LDL מעל 100
מיליגרם/דציליטר (רמה ממוצעת של 150 מיליגרם/דציליטר) שהיו נוטלים כבר סטטינים
ברמות גבוהות הנסבלות עם או בלי ezetimibe. משתתפי הניסוי חולקו באקראי לקבל inclisiran במינון של
300 מיליגרם או פלצבו בהזרקה תת-עורית, ביום 1 וביום 30, ולאחר מכן אחת ל-6
חודשים, לתקופה של 18 חודשים.
התוצאות הראו שבסוף הניסוי (יום 510), רמת LDL פחתה בקבוצת ה-inclisiran ב-50%
לעומת מוזרקי הפלצבו. ההפחתה האבסולוטית הייתה של 71 מיליגרם/דציליטר ביום 510 של
הניסוי.
בחינה גנטית הראתה שבערך מחצית של משתתפי הניסוי הכילו וריאנטים של הקולטן של LDL, בערך 5%
מתוכם היו בעלי וריאנטים של apoB, משתתף אחד היה בעל וריאנט עם מוטציית gain-of-function, ו-7%
מהמשתתפים היו בעלי שני וריאנטים גניים שונים. ב-24% ממשתתפי הניסוי לא התגלו
כל וריאנטים. Raal דיווח שבכל הגנוטיפים השונים הללו, המטופלים
הגיבו באופן דומה לטיפול עם inclisiran, כולל אלה עם 2 וריאנטים גניים. כצפוי,
המטופל עם הווריאנט כתוצאה ממוטציית gain-of-function בגן המקודד
ל-PCSK9, הגיב באופן מוגזם של הפחתת 90% ברמת LDL כתוצאה
מהטיפול האמור, מה שתאם את מנגנון הפעולה של inclisiran.

כמו בשני ניסויי phase
III האחרים, תופעות הלוואי כתוצאה מהטיפול ב-inclisiran לא היו
שונות מאלו בקבוצת מטופלי הפלצבו, פרט לתגובה מקומית בנקודת ההזרקה של נפיחות קלה
ואריתמה, שהופיעו במוזרקי התכשיר לעומת תגובות מקומיות זהות שהופיעו ב-0.4%
ממוזרקי פלצבו.
תגובות עור מקומיות אלו חלפו תוך יומיים-שלושה. לא נמצאו כל תגובות לא רצויות
בתפקודי הכבד, הכליות, השרירים או פגיעה כלשהי בטסיות הדם. לא הייתה כל עליה
בתמותה מכל סיבה, או בתמותה ממאירות חדשה או קיימת, כתוצאה מהטיפול בתכשיר. כל
תרחיש שגרם להפסקה מוקדמת של הניסוי, כולל מוות קרדיאלי, או תסמינים של דום לב,
אוטם שריר לב לא-קטלני, או אירוע מוחי, הופיע ב-4.2% מהמקרים בשתי קבוצות
המטופלים, ב-inclisiran או בפלצבו. 

על פי Daniel Radar, ראש המחלקה לרפואה
מולקולרית באוניברסיטה של פנסילבניה בפילדלפיה, מציין ש-inclisiran הוא הראשון
מבין תכשירים שהם small interfering RNA, שתוכננו להתמקד בגנים
אינדיבידואליים. לדבריו, הפחתה של 50% ברמת LDL בניסוי ORION-9, מצביעה על
תכשיר זה כמאוד יעיל, ותקופה של 18 חודשי בטיחותיות נראית אף היא מבטיחה.
יחד עם זאת, Radar ממתין לקבל תשובות למספר שאלות בדבר השפעת
תכשיר זה על (lipoprotein(a, וכן עדיין לא ברור
השפעתו במקרים של מטופלים הומוזיגוטים ל-FH. כמו כן מצפה Radar לממצאים על
בטיחותיות התכשיר בילדים עם FH, שכן יש חשיבות גדולה להתחיל לטפל בילדים עם
FH כבר בגיל מאוד צעיר להפחית אצלם את ה-LDL.  

על הפוטנציאל הרב של תכשיר תעיד העובדה שחברת התרופות
הענקית השוויצרית Novartis, רכשה לאחרונה את חברת The Medicines Company בסכום עתק של 9.7 מיליארד דולר, כדי להשתלט
על התרופה החדשה. ה-FDA אמנם עדיין לא נתן את אישורו להכנסת התרופה לשימוש, אך
האישור צפוי עד חודש יוני 2020. פרופ' Scott Wright הקרדיולוג הידוע מהמרכז הרפואי Mayo Clinic במינסוטה, בהרצאה שנשא
בשנת 2019 בכינוס השנתי של AHA הדגיש את היתרון ב-2 הזרקות בשנה שיתרמו להיענות של המטופלים
לטיפול מינורי זה. גם Carol Watson, העומדת בראש התכנית המניעתית בתחום התחלואה הלבבית, מעידה על
ההתלהבות סביב הפוטנציאל של inclusiran.

לסיכום, התובנה הגורפת עליה יש הסכמה מקיר לקיר היא שכולסטרול-LDL היא אחת המולקולות
המרעות עם לבנו. אחד הפתרונות היעילים להפחתת רמת LDL היא משפחת ששת הסטטינים
המככבים כיום, למעשה מאז עלייתם על מדף התרופות בשנת 1986.
אך
לצד יתרונותיהם המוכרים, קיימת סטיגמה מסוימת באשר לתופעות לוואי שלהם,
המפחיתה את היענות הצורכים אותם. Inclisiran נטולת תופעות לוואי ואין צורך להידרש לטיפול יומיומי. כעת רק נותר
להמתין לאישור ה-FDA, שלאחריו נדע גם את עלות הטיפול.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.