חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

HDL: הכולסטרול הטוב, המורכב והלא תמיד מובן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


יש לנו נטייה תת-מודעת לחלק ולקטלג מושגים וחוויות בחיינו באופן דיכוֹטוֹמי, ולשני מושגי יסוד שולטים שאינם כרוכים בהכרח זה בזה, “טוב” ו”רע”.


אין ספק שחלוקה כה חדה וחריפה ל”טובים” ו”רעים”, אינה יכולה לשקף תמיד את המציאות: עולמנו אינו מתחלק ללבן ושחור, וכמו שיש צבעי ביניים בנוסח של אפור ואפרפר, כך גם לגבי תכונות האופי: אין כאלה שהן כליל השלמות, ואחרות שהן התגלמות הרע.


ולמה אני מטריד אתכם בפרולוג התמוה הזה? כיוון שבלי משים התגנבו גם ללקסיקון הרפואי היומיומי ערכי ה”טוב” וה”רע” כשהם גלומים בתוך הכולסטרול! מאז ומתמיד חנכו אותנו שה-LDL “רע” לנו, ואילו ה-HDL”” “טוב” לנו, ולכן את הראשון צריך “להוריד”, ואת האחר צריך “להעלות”, או לפחות להשתדל.


 


אין כלל ספק שהצמדת הסטיגמה של טוב ורע לשני סוגי הכולסטרול, אינה מדויקת באופן מוחלט, ואינה משקפת נאמנה את מנגנוני פעולתם ותפקידם בגוף.


בה במידה שיש גם ל- LDL תפקידים חיוניים ו”טובים” לגוף, ייתכן אף שאם נתעקש להעלות את רמת ה- HDL  בדם באופן מרשים, בריאותנו לא בהכרח תשתפר פלאים.


אמת, ששני סוגי הכולסטרול הללו, לפחות על פי הבנתנו העכשווית, “מתחרים” זה בזה או נוגדים זה את פעולת האחר. לפחות לכאורה.


כך ניתן לתאר את חלקיקי HDL המפטרלים בכלי הדם, תוך שהם “חוטפים” כולסטרול מחלקיקי LDL המשייטים אף הם בזרם הדם. כמו כן חלקיקי ה-HDL, “עוקרים” כולסטרול מרבדי הטרשת הדביקים והמסוכנים המרפדים את כלי הדם,  ונושאים את מטענם השומני אל תוך הכבד, שם עובר שומן זה תהליך של עיבוד לניצול מחדש (recycling) או שהוא מופרש דרך הצואה מן הגוף.


 


אך כאמור דברים בגופנו אינם כה פשוטים. HDL או high density lipoprotein הוא ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה המכיל בעיקר את החלבון אפופרוטאין A-1.


ה-HDL הוא כאמור שחקן חשוב בתנועה ה”הפוכה” של הכולסטרול, מדפנות כלי הדם ותאי הדלקת (מאקרופגים) אל מערכת הליפופרוטאינים ואל הכבד.


אף על פי שמדובר בחלקיק לא גדול, מתברר שבחלקיק זה יש נוכחות גם של פפטידים נוספים במעטפת. החלקיקים הללו מקנים ל-HDL תכונות נוגדות דלקת ותכונות נוגדות חמצון ה”מגנות” מפני טרשת עורקים.


אך התכונות המגנות הללו אינן בלתי הפיכות, ובמצבי עקה חמצונית קשה או במצבי דלקת חריפים יכולה תכונה זו להיעלם,יש  ואז אותו ה-HDL לא יהיה בעל תכונות מגנות כמקודם.


 HDL הולך ומתברר כחומר מורכב הרבה יותר מאשר סברנו פעם. במקום חלקיק מסוג אחד, מסתבר ש- HDL מהווה משפחה של חלקיקים שונים. למרות שכולם מכילים שומנים (טריגליצרידים), כולסטרול וחלבונים הידועים כ-אַפּוֹ-ליפופרוטאינים, חלק מהחלקיקים הללו כדוריים בצורתם, ולאחרים צורה יותר טבעתית עם שוליים תפוחים ומרכז שקערורי.


סוגי HDL אחדים יעילים מאוד בתלישת כולסטרול מחלקיקי LDL או מדפנות טרשתיות של עורקים, בעוד שאחרים “אדישים” לכולסטרול, ועוד סוג של HDL שאפילו מעבירים כולסטרול בכיוון “השגוי” דווקא לתוך חלקיקי LDL או לתוך תאים.  


 


אך כאילו לסבך דברים עוד יותר, סוגיHDL  השונים עושים יותר מאשר רק לשאת כולסטרול. חלקם מגֵנים על LDL מפני התחמצנות, שעלולה להגביר את הסכנה לכלי הדם מה- LDL המחומצן.


בנסיבות מסוימות, חלקיקי HDL יכולים לבצע פעולה הפוכה במהותה, כאשר חלקיקי HDL שונים עלולים להקל על תהליכי דלקת בדופן העורקים, ולעודד על ידי כך יצירה של חד תחמוצת החנקן (NO), מולקולה המסייעת להרחבת כלי הדם על ידי הרפיית הדופן, ובכך למנוע יצירת קרישי דם בעורקים.


למרות רבגוניות זו של פעילויות HDL, יש הוכחות חד-משמעיות על היתרון שבהעלאת רמת HDL בדם, אם כי עדיין הקו הראשון של הגנה מפני מחלת לב, הוא בהפחתתLDL  בדם.


יחד עם זאת, כאשר לגבר נמדדת רמת HDL בדם הנמוכה מ-40 מיליגרם לדציליוטר, ובנשים נמדדת רמת HDL הנמוכה מ-50 מיליגרם לדציליטר, כדאי לנסות ולהעלות רמה זו.


 


מה גורם לרמות נמוכות של HDL ?


יש סיבות אחדות לכך שרמות HDL שונות לעתים באופן ניכר בין אנשים שונים. אין ספק שגנים מסוימים משתתפים בקביעה מהי רמת ה- HDL שגופכם זקוק לה, ומהו היחס בין תת הסוגים השונים של HDL.


גם מנהגי אורח חיים יכולים לשנות רמות HDL. עישון, השמנה מרובה, וחסר פעילות גופנית- כל אלה מפחיתים את רמות HDL.


גם דיאטה עתירה בפחמימות “מנופות” כגון אלה העשירות בלחם לבן ובסוכר, גם תרופות מסוימות כמו חוסמי ביתא, סטרואידים אנבוליים, פרוג’סטינים, ותרופות להרגעה כבנזודיאזפינים (הנציג הבולט ואליום) עלולות לדכא את ה-HDL.


לעומת זאת הימנעות משומני Trans המצויים במרגרינה מוצקה, בדברי מאפה מעובדים ובמזון “מהיר” ומטוגן, תשפר את מאזן ה-HDL. אף שתייה מתונה של 1-2 כוסיות יין ביום, מגבירה במקצת את רמת HDL.  


 


מהם האמצעים התרופתיים להעלות את רמת HDL ?  


באופן מסורתי מקובלים שני טיפולים להעלאת רמת HDL בדם:  ניאצין (niacin) הידוע גם כוויטמין B3 וכן פיבראטים (fibrate) כגון gemofibrozil (שם מותג Lopid) וכן fenofibrate (שם מותג TriCor).


ניאצין מעלה HDL בממוצע ב-7 מיליגרם לדציליטר, ובדרך כלל גם מפחיתLDL  וכן טריליצרידים במקביל.


רוב אלה הנוטלים ניאצין חשים כידוע בהסמקות פנים, חום בפנים, תחושת גרד, ועקצוץ בעור.


תופעות לוואי נוספות עלולות להופיע במערכת העיכול, ברקמת השריר ובכבד.


פיבראטים מעלים רמת HDL בערך ב-4 מיליגרם לדציליטר, ואף הם מפחיתים רמת סך הכולסטרול, את רמת LDL ואת הטריגליצרידים.


הבעיה עם פיבראטים שכשליש מהצורכים אותם סובלים מתופעות לא רצויות של קיבה רגישה, יצירת גזים, שלשולים או פריחה עורית. נזקים לשריר ולכבד הם פחות שכיחים.


בסדרה של ניסויים קליניים החל משנות ה-70, השפעת ניאצין ופיבראטים נמצאה חוסכת אחוז מסוים של התקפי לב ושל מקרי שבץ מוחי. אך במספר ניסויים אחרים נמצא ששתי תרופות אלה היו בעלות השפעה מעטה יחסית על מחלות קרדיו-וסקולאריות.


 


לכן החליטו אנשי הפרמצבטיקה לייצר תרופה שתוכננה באופן ספציפי לחלוטין להעלות את רמת HDL על ידי חסימה של פעולת CETP או cholesteryl ester transfer protein, החלבון המעביר כולסטרול בין חלקיקי HDL ו-LDL .


בשנות השמונים המאוחרות מחקרים אפידמיולוגיים שנעשו ביפאן, זיהו מספר משפחות בהן נמצאו רמות גבוהות במיוחד של HDL, ורמות נמוכות במיוחד של LDL, וכצפוי שיעור נמוך מאוד של מחלות לב וכלי דם.


את המצב האידיאלי הזה כרכו עם מוטציות המתרחשות ביפאנים אלה בקידוד גנטי לחלבון העברה של כולסטריל אסטר (cholesteryl ester), כאמור-CETP. חלבון זה נושא כולסטרול מן העורקים חזרה לכבד, אך הוא גם נושא כולסטרול חזרה ל-LDL כחלק ממעגל מורכב שתפקידו, כנראה, לשמור על ריכוז ופיזור מסוים של כולסטרול.


מטבע הדברים, המחשבה הייתה שחסימת פעילותו של CETP ותהליך העברת כולסטרול מ- HDL ל- LDL, תשמֵר את הכולסטרול ב- HDL ותפחית באופן יחסי את רמת ה-LDL .


 


התרופה האמורה שיצרה חברת Pfizer נקראה torcetrapib, אלא שניסוי קליני גדול בשם ILLUMINATE שפורסם בשנת 2007 ב-New England Journal of Medicine, דיווח על כישלונה של התרופה. אמנם התרופה הביאה כמצופה להעלאת רמת ה-HDL  ב-65%, ואף הפחיתה את רמת ה-LDL  ב-20%, אך לא הביאה במטופלים בה להפחתת תהליכי טרשת העורקים כפי שנמצא בבדיקות סונאר חוץ-וסקולרי, בהשוואה למטופלים בפלצבו.


יתרה מכך, הטיפול ב-torcetrapib אף הביא להעלאה קלה של 3-4 מ”מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי, ואף העלה את מקרי אי ספיקת הלב ואירועי השבץ המוחי, ואת מספר ההתערבויות החודרניות שנדרשו לפתיחת כלי דם כליליים.


הניסוי הופסק טרם עת מסיבות של בטיחות המשתתפים בו.


82 מטופלים שקיבלו טיפול משולב של    torcetrapib  וליפיטור מתו, לעומת 51 מקרי מוות בקרב מטופלים שקיבלו ליפיטור בלבד.


הניסוי כלל מעל 15 אלף נבדקים. כשלון תרופתי זה עורר כצפוי גלי תגובה וספקולציות על סיבותיו, שהרי מעבר לנזק הכלכלי המיידי הכרוך בפסילת תרופה שתלו בה תקוות שתהפוך ל- blockbuster בסגנון של הסטאטינים, חשוב יותר היה ההסבר מדוע הפילוסופיה של “העלאת HDL” לא הוכיחה את עצמה.


 


הסבר אפשרי לתוצאה הבלתי צפויה קשור לנטייתה של tocertrapib להשפיע על ההורמון אלדוסטרון ולגרום לעלייה קלה בלחץ הדם, ובנוסף כנראה השפעה טוקסית לאנדותל של כלי הדם של תרופה ספציפית זו, שלא קשורה בהשפעתה על ה-HDL  ועל תפקודו כחלקיק מגן.


ביקורת אחרת שהושמעה הייתה בבחירת חברת Pfeizer באסטרטגיה של הגברת HDL דווקא על ידי חסימת CETP.


גישה מודרנית אחרת הנבחנת כיום היא לגביר את מקטע  ה-HDL על ידי הגברת הריכוז בדם של מרכיבו החלבוני אפוליפופרוטאין A-1 (הידוע גם בקצרה כ-אפופרוטאין A-1) על ידי מתן  עירויים של חלבון זה לחולים עם תסמונת כלילית0-לא-יציבה וטרשת מוכחת.


וריאנט גנטי של החלבון A-1 נמצא באוכלוסייה מסוימת ליד מילאנו, שבה נמצא כי לחלבון השונה הזה יש השפעה המחישה את השחלוף של החלקיק ועקב כך הפחתת תהליך יצירת הטרשת. בניסוי שנעשה בבני אדם עם טרשת עורקים ותסמונת כלילית חריפה, הודגם אמנם כי מתן הפפטיד האמור גרם להפחתה ניכרת בנפח התהליך הטרשתי.


 


גישה טיפולית מקורית נוסתה על ידי חברת Avant ממסטצ’וסטס שחיפשה דרך חיסונית לחסום את פעולת CETP, על ידי “חיסון” נגדו. אך כדי ל”חסן” כנגד CETP שהוא מרכיב חלבוני לגיטימי של הגוף, הייתה חייבת Avant לבצע את מה שהגוף עושה בטעות במחלות אוטואימוניות.


הלימפוציטים מסוג T, מכירים באנטיגנים ספציפיים מאוד מקטעים של מולקולות, שנגדם מערכת החיסון מארגנת מתקפה. מערכת החיסון בדרך כלל מחסלת את התגובות של תאי ה-T הפועלים כנגד מולקולות של הגוף עצמו, וכך היא מבחינה בין “זר” לבין “עצמי”.


החיסון נגד CETP היה צריך לבצע תחבולה הגורמת למערכת החיסון להתקיף מטרה שהיא בדרך כלל מתעלמת ממנה. כמו כן מטרה זו הייתה צריכה להיות ייחודית למולקולת CETP, כדי שלא תיווצר תגובה חיסונית שתתקוף בטעות גם חלבונים אחרים.


Alan Toole החוקר טרשת עורקים באוניברסיטת קולומביה, זיהה בעבר קטע של 16 חומצות אמינו ב-CETP החיוני לתפקוד המולקולה, אשר נבדל מכל רצף בחלבונים טבעיים אחרים.


 


כדי לגרום לתגובה לחלבון העצמי הזה, היו צריכים להצמיד אותו לאנטיגן שמערכת החיסון מזהה כאיום ברוב המכריע של האוכלוסייה. כמעט כל האמריקנים חוסנו כנגד טטנוס, ולכן הם יצרו פפטיד בעל 31 חומצות אמיניות, המשלב את 16 חומצות האמיניות של CETP שזיהה Alan Toole, יחד עם 14 חומצות אמיניות מרעלן הטטנוס, וכן חומצה אמינית בודדת הקושרת בין שני עותקים של הפפטיד הזה ליצירת מולקולה יציבה ואנטיגנית מאוד.


האסטרטגיה של Avant הצליחה. האנטיגן בן-הכלאיים הזה, ש-Avant קראה לו בשם “חיסון “CETi-1, מעורר תגובה חיסונית חזקה כנגד טטנוס וכנגד מקטע ה-CETP. בארנבות חיסון CETi-1 העלה את ה-HDL ב-42 אחוזים, הפחית את ה-LDL ב-24% והפחית את אזורי הנגעים הטרשתיים ב- 40% מעודדים. העתיד הקרוב יוכיח אם גישה זו תהיה יעילה בבני-אדם.


 


אין כל ספק שהיחס בין LDL ל-HDL  בדם רלבנטי לבריאות כלי הדם והלב.


מחקר Framingham המפורסם בארה”ב, אך גם אינספור סקרים אפידמיולוגיים בעלי איכות, כבר הוכיחו שהיחס הממוצע בין LDL ו- HDL בדם אינו עולה על פי-2.5 במקרים של בריאות תקינה, דהיינו כאשר LDL הוא ברמה של 100 מיליגרם לדציליטר ה- HDL הוא ברמה של כ-40 מיליגרם לדציליטר. רצוי אף שיחס זה יהיה קטן יותר, אך הדבר לא תמיד מסתייע.


מחקרים אחרים הראו שכל עליה של 1 מיליגרם לדציליטר ברמת HDL מקטינה את הסיכון להתפתחות מחלת כלי-דם ב-2% עד 3%.


כאמור מעבר לדרכים “הטבעיות” של משטר חיים בריא שכבר הוזכרו למעלה, נערכים מחקרים המנסים להשפיע על מולקולות בגוף העשויות להשפיע על רמת HDL.


פרט לCETP, יש עוד מולקולות בגוף שנזכיר כאן ממש בחטף בלי להיכנס לתיאור פעולתן העשויות להעלות את רמת HDL בדם, כמו ABCG1, LCAT, PLTP ו-SR-B1, וביום מן הימים יתברר שאחת מהן היא “גיזת הזהב” בכל הקשור להעלאה אפקטיבית של רמת HDL  בדם.  


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים