H-FABP: האם אנו לקראת הופעתו של מדד חדש להערכה מוקדמת של אוטם שריר הלב?

פרופ' בן-עמי סלע,מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כאבי חזה החשודים ככאלה שמקורם מסיבה לבבית, מהווים סיבה לרבע מכלל הביקורים בחדר מיון, אם כי רק מיעוטם של המגיעים לחדר מיון מסיבה זו יאובחנו בסופו של דבר עם תסמונת כלילית חדה (ACS או acute coronary syndrome).

יחד עם זאת, כ-2% מהמגיעים לחדר מיון עם אוטם שריר לב אמיתי מוחמצים בדרך כלל, ומשתחררים לביתם ללא טיפול נאות, מה שעלול להחמיר את מצבם ולעתים אף להסתיים בגרוע מכל.

יש אם כן צורך אמיתי בשיטה מעבדתית אבחונית שתפחית באופן משמעותי את מספר האשפוזים המתבררים בדיעבד כמיותרים.

גם הכנסת הבדיקה של מדידת טרופונין ברגישות גבוהה (hs-cTnT או highly sensitive-cardial troponin T) לשגרת חדר המיון, שהיה בה שיפור גדול של רגישות וספציפיות של אבחון התקף-לב בהשוואה לבדיקה הקלאסית של CPK-MB, עדיין נכשלת בזיהוי של כ-10% מהמטופלים עם התקף לב בזמן הגעתם למיון, כפי שהדבר התבטא ב-2 מאמרים זה-לצד-זה של Reichlin ו-Keller שהתפרסמו

ב-2009 ב-New England Journal of Medicune.

יש ראיות לכך שמבדק הטרופונין הרגיש, אמנם מצמצם את מרווח הזמן מרגע תחילת התקף הלב בו ניתן לאבחן אותו עם מבדק הטרופונין הרגיש מ-6-9 שעות ל-3 שעות, שזהו צמצום זמן משמעותי. אך עדיין מדגימים Aldous וחבריו במאמר עדכני מ-2012 ב-Canadian Medical Association Journal שלבדיקת hs-cTnT הייתה רגישות של 92.2% בלבד לגלות אוטם שריר לב שעתיים לאחר תחילת האירוע.

ניכר אמנם הצורך למצוא מדד חדש שייתן ברגישות גבוהה עוד יותר שישפר את יכולת האבחון של התקף לב בזמן מוקדם ככל האפשר.

כאן אנו מגיעים למדד האחרון של H-FABP או בשמו המלא heart fatty acid binding protein שהוא חלבון שהתגלה למעשה כבר ב-1988, כאשר Jan Glatz ההולנדי דיווח כבר אז על היות חלבון זה משתחרר בעת נזק לשריר הלב. אך כמו שקורה לא אחת במחקר הרפואי, חלבון זה נאלץ להמתין למעלה מ-20 שנה עד שהתגלה בו העניין כמדד מוקדם ויעיל לגילוי התקף לב.יש המכירים את H-FABP בשמו האחר שהוא mammary-derived growth inhibitor.

חלבון זה זוהה עד כה בציטופלזמה של תאים ב-10 רקמות שונות בגופנו, ומשקלו המולקולארי כ-15,000 דלטון. תפקידו של חלבון זה לקשור חומצות שומן ארוכות שרשרת בממברנת התאים ובהעברתן אל המיטוכונדריה של התאים לצורך יצירת אנרגיה.

משפחת חלבוני  FABP מתחלקת לשלושה סוגים לפחות, הידועים כסוג כבדי, סוג של המעי והסוג הלבבי. באדם, שריר הלב מכיל כמות גדולה יחסית של FABP, והוא מהווה לא פחות מ-10-20% מכלל החלבונים בציטופלזמה של תאי שריר הלב.

מטבע הדברים, כאשר שריר הלב נפגע בעת אוטם כתוצאה מאי ספיקת דם מחומצן ללב, ישתחרר חלבון ציטופלזמטי קטן זה יחסית מוקדם יותר מאשר חלבונים אחרים של המיוקרד כגון האנזים CPK-  MB או טרופונין לבבי I או T שמשקלם המולקולארי גדול בהרבה.

על פי דיווחים שונים, העלייה ברמת  H-FABP בנסיוב מתחילה להתגלות בין 1-3 שעות לאחר תחילת האוטם, מה שמזכיר נתונים דומים לגבי החלבון מיוגלובין, (אף הוא חלבון הנמצא בשירי הלב ומשקלו המולקולארי קטן אף הוא, כ-17,000 דלטון). יחד עם זאת, ה-H-FABP יותר ספציפי לשריר הלב פי- 20 מאשר מיוגלובין, ולכן הוא עדיף עליו לאבחון אוטם.

זאת ועוד, H-FABP נמצא בשריר הלב בריכוז הגבוה פי-10 מאשר ריכוזו בשריר השלד, והריכוזים של חלבון זה בכליות ובכבד נמוכים עוד יותר, מה שמקנה יתרון למדידת שחרורו משריר הלב.

על פי דיווחים אחדים, רמת H-FABP עולה משמעותית מעבר לרף הנורמה העליון שלו תוך 3 שעות מאירוע האוטם, ובהמשך חוזר לגבולות הנורמה תוך 12-24 שעות לאחר האירוע. ריכוז תקין ממוצע של  H-FABP בנסיוב הוא 1.6 ננוגרם למ"ל, והוא יכול להגיע בשעת התקף לב לריכוז ממוצע של 19 ננוגרם למ"ל.

מקובל שריכוזי  H-FABP בנסיוב עולים באופן מתון עם הגיל.

בשנת 2008 פרסמו McCann וחבריו ב-European Heart Journal מחקר שבחן 415 מטופלים שהגיעו ליחידת טיפול נמרץ עם חשש לתסמונת כלילית חדה והשווה נתוני בדיקת H-FABP לעומת אלה של טרופונין T.

מחקר זה מצא רגישות טובה יותר של מדידת רמות  H-FABP בפלזמה על זו של טרופונין T, כל זאת בפרק זמן קצר של פחות מ-4 שעות מתחילת התסמינים.

יחד עם זאת, מטה-אנליזה המתפרסמת בשנת 2010 ב-Heart אשר בחנה ממצאים של 16 ניסויים קליניים מדווחים שכללו בסך הכול 3,709 עם חשד לאוטם שריר לב, ומצא סגוליות זהה לחלוטין של 84% בבדיקת H-FABP וטרופונין T.

מחקרים אלה הגיען למסקנה שמדידת H-FABP לבדה אינה יכולה להיות משביעת רצון בשלילה של התקף-לב.

מסתמן לעומת זאת שמדידה משותפת של H-FABP ושל טרופונין תספק יתרון אבחוני בדרגת רגישות גבוהה יותר.

כאשר משלבים מדידה של H-FABP עם טרופונין I:

במחקר שהתפרסם בשנת 2011 בכתב העת Resuscitation, נמצאו רגישות וספציפיות טובים יותר לאבחון אוטם שריר לב ותסמונת כלילית חריפה מאשר שילוב של מדדי CPK-MB, מיוגלובין וטרופונין I.

מחקר נוסף הראה ששילוב 2 מדדים אלה הפיק רגישות אבחונית הגבוהה ב-20.6% מעל מדידת טרופונין בלבד בטווח של 3-6 שעות מתחילת הכאבים בחזה.

גם מחקר זה מייחס את ההפרשה המוקדמת של H-FABP לפלזמה לאחר נזק לשריר הלב לגודל של חלבון זה-15,000 דלטון, לעומת משקלם המולקולארי של מיוגלובין (17,000), CPK-MB (80,000) או טרופונין T (37,000). נתונים מחקרים נוספים מראים שמדידה משולבת זו מגדילה את הדיוק האבחוני של התקף לב או שלילתו: לדוגמה, תוצאות נורמאליות של מדידה משולבת של H-FABP וטרופונין הן בעלות ערך ניבוי שלילי של 98%.

הערך הפרוגנוסטי של H-FABP:

בנוסף לפוטנציאל הדיאגנוסטי שלו, למדידת H-FABP יש ערך פרוגנוסטי, וניתן היה להשתמש בו לניבוי תמותה תוך שנה לאחר התקף-לב.

המידע הפרוגנוסטי של H-FABP היה בלתי-תלוי בבחינת טרופונין T, א.ק.ג. או הערכה קלינית, אך היה כמובן תלוי בריכוז של H-FABP בפלזמה.

נבדקים שנמצא בהם ערך תקין של טרופונין I אך ערך מוגבר של H-FABP, היו בסיכון מוגבר של 17% לתמותה מסיבה כלשהי במהלך שנה ראשונה לאחר אירוע לב, בהשוואה לנבדקים שנמצאו חיוביים בבדיקת טרופונין I אך שליליים לגבי H-FABP.

נכון להיום, אלה המגיעים לחדר מיון ונמצאים חיוביים לבדיקת טרופונין I נמצאים בעדיפות לביצוע צנתור, בעוד אלה הנמצאים שליליים לבדיקת טרופונין I נמצאים בעדיפות נמוכה לביצוע צנתור.

נראה שהוספת מדד מעבדתי של H-FABP יכול לסייע לזהות את אותם נבדקים עם תוצאת טרופונין תקינה בטווח זמן קצר לאחר האירוע הלבבי, שכיום "מתחמקים" מבירור יותר מעמיק כגון צנתור. אכן, אם 2 המדדים האמורים מתקבלים שליליים בחדר המיון, נמצא שהתמותה תוך 6 חודשים היא 0%, וזהו ממצא מרשים, משמעותי וקריטי.

משמעות מדידת H-FABP במפגעים קליניים אחרים:

מדד זה נמצא מנבא משמעותית תמותה בתוך 30 יום בתרחישים של תסחיף לריאות (pulmonary emboli). H-FABP יעיל יותר מטרופונין T להערכת סיכונים במטופלים עם אי-ספיקת לב כרונית. H-FABP מתחיל לעורר עניין בקרב נוירולוגים כמדד שיכול לתת אבחנה מבדלת בין מחלות ניוון נוירולוגיות. לאחרונה זוהה H-FABP כסמן פוטנציאלי בנסיוב לשבץ מוחי שהוא עדיף על כל אחד משני המדדים המקובלים כיום, NSE (neuron specific enolase) או המדד S100B8. 

אין ספק שנמשיך ונעקוב אחר ניסויים קליניים ומחקרים שיגאו מכאן ואילך בכל הקשור למדד חדש זה של H-FABP.

לי דווקא יש תחושת לב שמדד זה הוא בעל עתיד מבטיח, בפרט בהערכת אירועי לב סמוך להתרחשותם, כאשר מדדים אחרים עדיין מתמהמהים להופיע.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע