Fingolimod: התרופה הפומית החדשה לטיפול בטרשת נפוצה, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

הביולוגיה של ספינגוזין-1-פוספט (S1P) והקולטנים שלו – מחקרים רבים בשנים האחרונות למדו את הפעילות המשפיעה על מערכת החיסון של S1P, מולקולה שריכוזה גבוה בפלזמה אך נמוך יחסית ברקמות עצמן.

אך תשומת הלב גברה בכל הקשור לקולטן של S1P המופיע בעיקר על תאי מערכת החיסון, בתאי עצב, בתאי אפיתל ובתאי שריר חלק, אך ריכוזו הגבוה ביותר הוא אמנם בתאי מוח. כאשר יצרו עכברים טרנסגניים מהם הורחק הקולטן ל- S1P, נמצא שיש לקולטן זה תפקיד מפתח בתהליך יצירת תאי עצב חדשים (neurogenesis), אך בעיקר בוויסות של תנועת תאי חיסון בגוף. פרט מעניין נוסף הוא שחסר בקולטנים ל- S1P במערכת העצבים מוביל לחרשות.

ניסויים בתאים בתרבית הראו שטיפול בפינגולימוד גורם לקולטנים של S1P בממברנות התאים לעבור תהליך של התכנסות פנימה אל תוך הממברנה של תאי T בתוך בלוטות לימפה. כתוצאה מירידה בפעולת קולטנים אלה נמצאה הצטברות גדלה של לימפוציטים בתוך בלוטות הלימפה, ועיכוב הנדידה של לימפוציטים אלה לדם, תהליך הידוע כ egress.
ידוע זה זמן שהקולטנים ל- S1P, על פני הלימפוציטים משחקים תפקיד מרכזי בהתנתקות של תאי T משכבת האנדותל בבלוטת הלימפה, והנדידה של תאים אלה אל מחוץ לבלוטות.  אכן נמצא שלימפוציטים מסוג T שאינם מכילים קולטנים ל- S1P מעוכבים בתוך בלוטות לפרקי זמן ארוכים יותר.

ניסויים קליניים עם Fingolimod:

כשלושים ניסויים קליניים נערכו עם פינגולימוד לפני אישורה של התרופה לשימוש.

התרופה נספגת יחסית לאט ומגיעה לשיאה בדם בין 12-24 שעות לאחר נטילתה. יצוין שכמויות שוות של פינגולימוד ופינגולימוד-פוספט מתגלות בדם, מה שמעיד על כך שהפוספורילציה של פינגולימוד מתרחשת ביעילות.

לפינגולימוד יש תקופת מחצית-חיים בדם של 9 עד 10 ימים, וכאשר הטיפול הוא יומיומי מגיעים להתייצבות פרמאקולוגית של התרופה (steady state) כעבור 1-2 חודשים.

התרופה מתפנה מהגוף באופן מטבולי בעיקר על ידי ציטוכרום P450 4F בכבד.

כיוון שמערכת חמצונית ציטוכרומית ספציפית זו אינה ידועה כמי שכרוכה במטבוליזם של תרופות כלשהן אחרות, נראה שיש פוטנציאל נמוך להפרעה או אינטראקציה של פינגולימוד עם תרופות אחרות הנצרכות בעת ובעונה אחת.

מחקרים פרמאקו-דינמיים הראו שלפינגולימוד יש השפעה מהירה לאחר צריכתו. תוך שעות אחדות מנטילת פינגולימוד לראשונה, כבר ניכרת ירידה בספירה של לימפוציטים היקפיים התלויה במינון התרופה.

כאשר נוטלים את התרופה מדי-יום ניכרת ירידה יציבה במספר הלימפוציטים בדם כאשר בנטילת התרופה במינון של 1.25 מיליגרם יש ירידה של 77% במספר הלימפוציטים, ואילו במינון תרופה של 0.5 מיליגרם יש ירידה יציבה של 73% במספר הלימפוציטים לאורך כל תקופת הטיפול. לאחר שמפסיקים טיפול בפינגולימוד תוך מספר ימים כבר ניכרת עלייה במספר הלימפוציטים בדם, וזו חוזרת בדיעבד לערכי הבסיסי תוך 6 שבועות מהפסקת הטיפול.

השפעות של פינגולימוד בניסויים קליניים:

הראיות הקליניות הראשונות שפינגולימוד הוא בעל יתרונות טיפוליים בחולי MS התפרסמו כבר ב- 2006 New England Journal of Medicine שסיכמו מעקב של 6 חודשים אחר 281 מטופלים מדי יום בתרופה במינונים של 1.25 או 0.5 מיליגרם.

נמצא שטיפול זה היה עדיף על פלצבו במבחן הדמיה ב- MRI, וכן במספר ההתקפים (relapse) הנצפים: בקבוצת הפלצבו קצב ההתקפים השנתי עמד על 0.77 התקפים בממוצע, בהשוואה ל- 0.35 התקפים בקבוצת המטופלים עם 1.25 מיליגרם, ו- 0.36 התקפים בשנה בקבוצת המטופלים עם 0.5 מיליגרם פינגולימוד.

בתוך 6 חודשי הניסוי, ניתנה למטופלים בפלצבו האופציה להתחיל טיפולים בפינגולימוד, ואכן נצפתה אצלם בהמשך ירידה במספר ההתקפים בדומה לאלה שטופלו בתרופה מתחילת הניסוי.

ניסוי קליני מאוחר יותר שזכה לשם FREEDOMS, בו התרופה נבחנה לאורך שנתיים, וכללה 1,272 חולי MS עם הואריאנט RRMS דהיינו relapsing-remitting MS, או המחלה שבמהלכה יש יחסית מספר תכוף יותר של התקפים, מחקר זה התפרסם ב-2010 בכתב העת New England Journal of Medicine.

המשתתפים בניסוי זה חולקו לקבוצת פלצבו, ולשתי קבוצות של טיפול בפינגולימוד במינונים יומיים של 1.25 ו- 0.5 מיליגרם.

בתחילת הניסוי למשתתפיו היו בממוצע 1.45 התקפים בשנה שלפני תחילת הניסוי, ו-2.15 התקפים בממוצע בשנתיים שלפני תחילת הניסוי.

בסך הכל השלימו את הניסוי 1.033 מטופלים או 81% מאלה שהתחילו אותו.

תוצאות ניסוי FREEDOMS היו כדלהלן:

קצב ההתקפים השנתי היה 0.18 בקבוצת המטופלים ב- 0.5 מיליגרם של התרופה, ו- 0.16 בקבוצת המטופלים ב- 1.25 מיליגרם תרופה, לעומת 0.4 התקפים שנתיים בקבוצת הפלצבו.

בנוסף לירידה בקצב ההתקפים נרשמה גם ירידה במטופלי פינגולימוד בקצב ההידרדרות בתפקוד הגופני (disability progression) ב- 2 שנות המעקב.

בקבוצת המטופלים עם פינגלומיד במינון 1.25 מיליגרם קצב הדעיכה בתפקוד הגופני היה 16.6% לעומת 17.7% בקבוצת המטופלים במינון הנמוך של 0.5 מיליגרם, וקצב דעיכה בתפקוד הגופני של 24.1% בקבוצת הפלצבו.

הטיפולים בפינגולימוד למשך שנתיים הביאו לשיפורים גם במדדים של בדיקת MRI למדידת אותם plaques בחומר הלבן המבטאים תהליך של הרס מייאלין, והן לגבי מדידת הצמצום בנפח המוח שהוא אחד המדדים בהערכת המחלה.

בצמוד למאמר הקודם, מתפרסם ב- 2010 באותו כתב-עת יוקרתי ניסוי קליני נוסף שנקרא TRANSFORMS, בו השתתפו 1,279 חולי MS עם הואריאנט RRMS, ובניסוי זה הושווה פינגולימוד לטיפול באינטרפרון – INF-ß1a.

משתתפי הניסוי חולקו באקראי לצריכה פומית של פינגולימוד באותם ריכוזים יומיים המקובלים של 0.5 ו-1.25 מיליגרם, או לקבל זריקת תוך-שרירית חד-שבועית של INF-ß1a (Avonex).

ניסוי זה נמשך 12 חדשים, והשלימו אותו 1,153 משתתפים (89.2%). בבסיס הניסוי למשתתפיו היה קצב התקפים ממוצע של 1.5 התקפים בשנה שלפני תחילת הניסוי, ובתום 12 חודשי ניסוי נמצא שהמטופלים בפינגולימוד במינון 1.25 מיליגרם ליום ירדו לקצב התקפים של 0.2 בשנה בממוצע, ואלה שטופלו בפינגולימוד במינון 0.5 מיליגרם ליום ירדו לקצב התקפים של 0.16 בשנה.

בקבוצת המטופלים באינטרפרון ß ירד קצב ההתקפים ל- 0.33 בשנה. קצב התקדמות המגבלות הפיסיות לא היה שונה בין המטופלים בשתי התרופות. המטופלים בפינגולימוד בשני המינונים, הראו תמונה משופרת בהשוואה למטופלים באינטרפרון הן במבחן ה- MRI למדידת מספר ה- plaques וגודלם, והן במדד של איבוד חומר מוחי.

תופעות הלוואי של הטיפול בפינגולימוד:

בניסויים הקליניים המתוארים, יותר מ- 2,600 חולי MS טופלו בפינגולימוד, ובמהלך ניסויים אלה היו המטופלים נתונים למעקב של מדדים קרדיולוגיים, מבחני ראיה, מבחני תפקוד ריאות ומבחני עור להערכת תופעות לוואי אפשריות.

בניסוי FREEDOMS  שנמשך שנתיים, סך ההתרחשות של אירועים חמורים של תופעות לוואי כתוצאה מהטיפול בפינגולימוד היה דומה בין שני המינונים: 10.1% במינון הנמוך ו- 13.4% במינון הגבוה יותר.

בניסוי TRANSFORMS  שנמשך 12 חודש, שכיחות האירועים הלא רצויים הייתה גבוהה יותר במינון הגבוה של התרופה (10.7%) לעומת 5% אירועים בטיפול בפינגולימוד במינון הנמוך, ו- 5.8% אירועים בטיפול באינטרפרון. בנוסף, ההתרחשות של תופעות לוואי חמורות באופן שחייב הפסקת הטיפול, הייתה דומה בין הטיפול במינון פינגולימוד של 0.5 מיליגרם וקבוצת מטופלי הפלצבו (7.7%, 7.5%) בניסוי של שנתיים, ואילו בניסוי שנמשך שנה אחוז האירועים המחייבים הפסקת הטיפול היה 3.7% במטופלי פינגולימוד 0.5 מיליגרם לעומת- 5.6%  במטופלי אינטרפרון.

המינון הגבוה של פינגולימוד (1.25 מיליגרם) הביא באופן מובהק לאחוז גבוה יותר של הפסקות טיפול מסיבה של תופעות לוואי רציניות: 14.2% בניסוי של השנתיים, ו- 10.0% בניסוי של 12 החודש, נאלצו להפסיק את הטיפול במהלכם של הניסויים, מה שמצביע על המינון של 0.5 מיליגרם כבטיחותי והיעיל  מבין השניים.

תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול בפינגולימוד כללו: כאבי ראש, שיעול, שלשולים וכאבי גב תחתון, ירידה זמנית וחולפת בקצב הלב (bradycardia), בצקת קלה במאקולה בעין (ב-1% מהמטופלים), עלייה קלה ביותר בלחץ הדם (בממוצע 1-2 מ"מ כספית), ומקרים מבודדים של חסימת כלי-דם היקפיים.

בטיפולים בפינגולימוד במינון הגבוה מבין השניים נצפו מקרים מבודדים של תסמונת אנצפאלופתית הפיכה, ושל שבץ מוחי איסכמי, אך אין כלל ביטחון ששתי תופעות לוואי מוחיות אלה היו קשורות לטיפול עצמו.

לא נמצאה בניסויים אלה עלייה בממאירות כתוצאה מהטיפול בפינגולימוד, ואחוז מקרי הדלקת או הידבקות בפתוגנים כתוצאה מטיפולים בפינגולימוד לא היו מוגברים בהשוואה לקבוצות הביקורת של פלצבו ואינטרפרון.

באופן פרטני, הטיפולים בפינגולימוד במינון 0.5 ו- 1.25 מיליגרם הביאו להגברה בדלקת ריאות (11.4% ו-9.6%, בהתאמה) לעומת עלייה של 6% במקרי דלקת ריאות בקבוצת הפלצבו.

לגבי אירועי דלקת דרכי השתן (UTI), דווקא ניכר שיפור בטיפולים בפינגולימוד בהשוואה למטופלים בפלצבו: שבקבוצת הטיפול בפלצבו נרשמו 11.2% של מקרי דלקת בדרכי השתן, לעומת 4.9% במטופלי פינגולימוד במינון הגבוה, ו-8.0% במטופלים בפינגולימוד במינון 0.5 מיליגרם. טפולים בתרופה זו העלו מעט את אנזימי הכבד, אך ללא משמעות קלינית.

ידוע שבמחלות אוטואימוניות באדם הציטוקין IL-17 המופרש על ידי תאי TH17 הוא ציטוקין מפתח בפעילות הפתולוגית הנצפית.

בחולים עם MS המטופלים בפינגולימוד נצפתה ירידה במספר תאי TH17 בדם, מה שיכול להצביע על פוטנציאל של תרופה זו לא רק בטיפול בטרשת נפוצה, אלא גם במחלות אוטואימוניות אחרות בהן IL-17 משחק תפקיד שלילי, כגון לופוס, פסוריאזיס, דלקת מפרקים, ואף סוכרת.

פינגולימוד החלה דרכה כתרופה שנועדה לסייע בדיכוי מערכת החיסון לצורך השתלת איברים, ומצאה דרכה לטיפול בטרשת נפוצה.

היותה תרופה הניטלת פומית, מקלה על היענות המטופלים אך מעבר לנוחיות הרבה יותר בטיפול בה, רבים מהרופאים ועוד יותר מכך הלוקים בטרשת נפוצה, נושאים עיניהם בתקווה לפינגולימוד, כתרופה שתאט עוד יותר את התקדמותה של מחלה זו.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע