Exenatide : תרופה חדשה לסוכרת type 2, המסייעת לפעילות הורמונים מווסתי הסוכר בדם ה-incretins.
Exenatide : תרופה חדשה לסוכרת type 2, המסייעת לפעילות הורמונים מווסתי הסוכר בדם ה-incretins.
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
באפריל 2005 אישרה רשות המזון והתרופות (FDA) את השימוש בתרופה exenatide שתשווק על ידי צמד החברות Amylin/Eli Lilly בשם המותג Byetta, כתרופה נלווית לתרופות קיימות במטרה לשפר את הבקרה על רמות סוכר בדם בסובלים מסוכרת type 2. תרופה זו היא הראשונה בקבוצת תרופות שתוכננו על מנת לחקות את פעולתם של משפחת פפטידים טבעיים הפועלים כווסתים של רמת גלוקוזה והידועים כ-incretins. סוכרת type 2 מבססת בהדרגה את מעמדה בראש רשימת התחלואות הנפוצות היותר בעולם, והיא פוגעת בכ-5% מכלל האוכלוסייה הבוגרת בעולם המערבי. סוכרת type 2 מהווה למעלה מ-90% מכלל מקרי הסוכרת בעולם, כאשר מספרם של האחרונים מוערך היום בכ-190 מיליון חולים מאובחנים, ועוד כמה עשרות מיליונים שאינם מאובחנים בארצות העולם השלישי.
גרוע מכך, השכיחות של הלוקים בסוג סוכרת type 2 נמצא בקו עליה וההערכה היא שעד שנת 2010 היא עלולה להכות בכ-7% מהאוכלוסיה הבוגרת בעולם, בעיקר בשל העלייה הדרמטית של תופעת ההשמנה (obesity).
הסוכרת האמורה מתאפיינת ברמת גלוקוזה גבוהה, בעת ובעונה אחת עם יצירה מוגברת של אינסולין בבלוטת הלבלב, אך יחד עם זאת בעמידוּת (אי הגבה לאינסולין, insulin resistance), מה שמוביל לשורה של הסתבכויות כגון נזק עצבי, כשל כלייתי, עיוורון והחשת מחלת כלי דם ולב. אם כן, בניגוד ל"סוכרת נעורים" התלויה באופן מובהק באי יכולתם של תאי הלבלב ליצור את ההורמון אינסולין כנראה כיוון שהם נפגעים על ידי נוגדנים עצמיים הפוגעים בהם, סוכרת מסוג 2 היא מצב מורכב יותר, בה בשלב הראשון הסמוי שלה תאי הגוף מאבדים את היכולת להגיב ביעילות לאינסולין, ובכך נמנעת הכנסת הסוכר לתוך התאים, כדי שינוצל ליצירת אנרגיה. בשלב המתקדם של סוכרת מסוג 2, תאי ביתא בלבלב, המייצרים אינסולין, נדרשים לפעילות מוחשת ונמרצת כדי לשמור את רמת האינסולין בדם.
כאשר מאמץ עודף זה של תאי הלבלב נמשך זמן רב, נפגעים תאי ביתא בשל עומס-יתר, ואז מופיע השלב השני של המחלה עם רמות גבוהות של סוכר בדם.
החיוניות הרבה של טיפול תרופתי רצוף, עקבי ושקול, שנועד לנטר את רמת הסוכר בדם היא במניעת התפתחות הסיבוכים האמורים במטופלים עם סוכרת type 2, והיא שהביאה לפיתוחן של תרופות אחדות כגון metformin (הידועה כגלוקופג`), הפועל להפחית יצירת גלוקוזה בכבד, וכן את ה-sulphonylureas, המגביר את הפרשת אינסולין מתאי ביתא בלבלב. לאחרונה מתרבה השימוש בתרופות ממשפחת ה-thiazolidinediones, המקטין את תופעת העמידות לאינסולין על ידי התקשרות התרופה לחומר המצוי בחלקיקי הפראוקסיסומים התוך-תאיים, והידוע כ-PPARγ או peroxisome proliferators-activator receptor γ (שלו הקדשנו כבר כתבה בעבר במסגרת זו). אך למרות מקבץ תרופות אלה, מתקשים לעתים קרובות המטופלים עם סוכרת type 2 להשיג בקרה מספקת של רמת הסוכר בדמם, מה גם שלתרופות האחרונות יש כמה תופעות לוואי.
אך ההתפתחות בהבנת מנגנוני מחלה זו הביאה להתפתחות גישות טיפוליות חדשניות, בעיקר אלה המתבססות על פעילותם של פפטידים המווסתים את רמת הגלוקוזה בדם, והידועים כ-incretins. דוגמה להורמון ממשפחת ה-incretins היא זו של GLP1 או glucagon-like peptide-1 , המופרש באופן טבעי מתאי המעי בתגובה מיידית לאכילה, ונקשר לקולטנים שלו על פני תאי ביתא בלבלב להחשת הפרשת אינסולין. ידוע שכישלונם של תאי ביתא אלה להפריש די אינסולין על מנת לפצות על עמידותם של תאי הגוף לפעולת הורמון זה, הוא הגורם העיקרי לרמת הגלוקוזה המוגברת במטופלים עם סוכרת זו, ולכן ההתייחסות להורמון המעי GLP1 כאל חומר נוגד סוכרת.
אך מסתבר שהורמון אחרון זה, בהיותו מוזרק לחולי סוכרת הוא בעל יעילות מוגבלת: נוטה להיהרס במהירות בגוף ( זמן מחצית החיים שלו בגוף כ-2 דקות), כיוון שאנזים פרוטאוליטי ספציפי (DPP-IV) או dipeptidyl peptidase-IV , מבקע אותו ומבטל פעילותו. לכן עלה הרעיון לסנטז פפטיד השונה במקצת מ-DPP-IV במבנהו, אך עדיין שומר על פעילותו הביולוגית של האחרון, ובנוסף יהיה עמיד ולא ייהרס על ידי האנזים הפרוטאוליטי האמור, ובכך יוכל לשמש כאגוניסט, דהינו לפעול את פעולת ההורמון הטבעי DPP-IV, וחומר זה הוא אכן התרופה החדשה שאושרה לשימוש ה-exenatide.
הבה נלמד על תכונות התרופה החדשה, שהוא פפטיד סינטתי בעל 39 חומצות אמיניות עם רצף זהה לחלוטין לזה של הפפטיד הידוע כ-exendin-4 שבודדו אותו מרוק של לטאה (lizard), אשר נקשר לאותם קולטנים כמוGLP-1 , ואשר נמצא כמגביר באופן ניכר את קישורו של ההורמון GLP1 לקולטניו. בכך מפגין exendin-4 תכונות מווסתות רמת סוכר בדומה ל-GLP1, הכוללות הפרשה מוגברת של אינסולין מתאי ביתא בלבלב. אגב, exendin-4 זהה בערך ב-50% מרצף חומצות האמינו שלו להורמון GLP-1.
אך חשוב לציין שעידוד הפרשת אינסולין על ידי GLP1 וממילא גם על ידי התרופה החדשה exenatide, מתרחשת רק בריכוזים מוגברים של גלוקוזה בדם, וכך נחלשת הסכנה של התרחשות מצב של חסר בסוכר זה (היפוגליקמיה), שהיא כידוע אחת הסכנות הידועות בשימוש בתרופות המקובלות כנגד סוכרת, כגון sulphonylurea. בנוסף, exenatide מאט את התרוקנות הקיבה, ובכך מקטין את קצב הגעת הגלוקוזה מהמזון לדם. בנוסף, exenatide מקטין את ריכוזי ההורמון glucagon במצבים של מצבי יתר-גלוקוזה בדם (hyperglycemia): בחולי סוכרת, רמת ההורמון גלוקאגון מוגברת באופן מסוכן בדם, והורמון זה המופרש מתאי אלפא בלבלב הוא כידוע בעל פעילות הפוכה לזו של אינסולין, בכך שהוא מגביר הפרשת גלוקוזה מהכבד.
אם אמנם exenatide מקטין ריכוזי גלוקאגון בדם, הוא מסייע להקטנת הצורך להפרשה מוגברת של אינסולין מהלבלב. יכולת exenatide להשפיע על תאי ביתא ואלפא בלבלב פוחתת במצבים שרמת גלוקוזה בדם חוזרת לרמתה הנורמאלית. תכונה מעניינת נוספת של exenatide היא בהגבירו את הפחתת המשקל על ידי שהוא מתקשר לקולטן של GLP1 בהיפותאלאמוס שבמוח ובכך מקטין את התיאבון לאכילה.
נתונים קליניים על פעילות exenatide: יעילות ובטיחות תרופה זו הניתנת במינון של 5 או 10 מיקרוגרם פעמיים ביום בהזרקה תת-עורית (לפני ארוחות הבוקר והערב), נבחנה בשלושה מחקרים שנמשכו 30 שבועות, שהיו כפולי-סמיוּת בהשוואה לקבוצות בקרה נוטלי פלצבו, בהם השתתפו 1,446 חולי סוכרת type 2, ואשר היו בעלי רקע של רמת גלוקוז בלתי מאוזנת בדם, בהיותם מטופלים עם metformin, או עם sulphonylurea או עם שתי תרופות אלה במשולב. נקודת הסיום של ניסוי קליני זה נקבעה כשלב בו תושג הפחתה משמעותית ברמת hemoglobin A1c שהוא חלבון המוגלובין בדם אליו נקשרה מולקולת הסוכר גלוקוזה, והוא מהווה כידוע סמן לרמה הממוצעת של סוכר זה בדם לאורך תקופה של 3-4 חודשים טרם ביצוע מדידת HbA1c.
רמת מדד זה באנשים בריאים היא בתחום של 3-6% של המוגלובין נושא גלוקוזה מכלל ההמוגלובין בדם; מקובל שחולי סוכרת שרמת HbA1c בדמם נמוכה מ-7% נחשבים לאלה עם עמידה טובה בקריטריון של ניטור נאות של רמת הסוכר בדמם. מהניסויים הקליניים האמורים הסתבר שטיפול ב-exenatide בנוסף לטיפול ב-metformin, או לטיפול בסולפניל-אוריאה או בשניהם, הביא לירידה משמעותית ברמות HbA1c שנמדדו במשתתפי הניסוי לאחר 30 שבועות, בהשוואה לפלצבו. ובפועל, בשלושת הניסויים האלה אחוז חולי סוכרת שטופלו ב-exenatide ואשר בהם נמדדו רמות HbA1c הנמוכות מ-7% היו בתחום שבין 27.4 עד 46.4% מכלל המטופלים, בה בשעה שבקרב המטופלים בפלצבו בשלושת ניסויים אלה, רק 8.8 עד 13.0% נמצאו עם ערכי HbA1c הנמוכים מ-7%.
מהן הדרישות לטיפול בסוכרת מסוג 2 שעדיין לא הגיעו אל סיפוקן? כאשר מאבחנים סוג זה של סוכרת, תפקודם של תאי ביתא בלבלב כבר ירד ל-50% מרמת התפקוד הנורמאלי, ולמעשה ממשיכה דעיכה הדרגתית בכושר יצירת אינסולין על ידי תאי ביתא, למרות הטיפולים התרופתיים הקיימים להפחית רמת סוכר בדם. בהקשר זה יש לציין שהתרופה החדשה exenatide אשר נוסתה בחולדות ועכברים הפגינה יכולת לגרום להתחדשות (neogenesis) תאי ביתא בלבלב, והיא נמצאה מעכבת את תהליך ההרס של תאים אלה הידוע כ-apoptosis, אם כי השפעות חיוביות אלה עדיין לא נמצאו באשר להשפעת exenatide באדם.
הופעת תרופה אחרונה זו מבטאת מאמץ מחקרי שבשנים האחרונות הניב פיתוחי תרופות שונות לטיפול בסוכרת, במאמץ למנוע את הסיבוכים הקשים מנשוא של מחלה זו בפגיעתה בכלי-דם, בכליות, בגרימת עיוורון, בשיבוש האונות המינית, ובהופעת נמק של קצות גפיים בשל אותה פגיעה בכלי-דם היקפיים, המסתיימת במקרים רבים בקטיעת גפיים.
ארבעה מסלולים ביוכימיים פוענחו עד כה, העלולים לכרוך את רמת הגלוקוזה הגבוהה בדם לאותם סיבוכים של מחלת הסוכרת שצוינו, ולכן הפכו מסלולים ביוכימיים אלה ליעד של אותם פיתוחים תרופתיים חדשים. מסלול ה-polyol, הגורם ליצירה מוגברת של הסוכר פרוקטוזה נשלט על ידי האנזים aldose reductae, אך מאמץ של 20 שנה ליצור מעכבים לאנזים זה, לא הניב פירות מעשיים בגלל תופעות לוואי משמעותיות. מסלול אחר של גרימת נזק בסוכרת, כתוצאת מיצירת תוצרי-קצה מְסוכרים, ידוע כ-AGE או advanced glycation end-product. בזמנו ניסו לטפל בסוכרת בחומר aminoguanidine שהוא מעכב את יצירת AGE, אך למרות הצלחת גישה זו בחיות ניסוי הטיפול בבני-אדם הופסק בשל תופעות לוואי בלתי צפויות.
מסלול שלישי ידוע כמסלול protein kinase C או PKC בו מתגברת רמת אנזים זה וניסו לעכבו על ידי התרופה robuxistaurin, ואכן לאחרונה נמסר שמעכב זה של האנזים PKC מפחית את מקרי אובדן הראייה בחולי סוכרת וכן שטיפול זה משמר את תפקוד הכליות בחולים אלה. מסלול רביעי של נזק בחולי סוכרת, הוא מסלול ה-hexosamine, וכרגע מנסים בחיות ניסוי טיפול בנגזרת של ויטמין B1 הידועה כ-benfothiamine, הגורם להורדת רמת החומר גליצראלדהיד-3-פוספאט והראה בניסויים ראשוניים השפעה מיטיבה בחולדות סוכרתיות במניעת שינויים מוקדמים של הפגיעה בעדשות העין (retinopathy).
סוכרת, היא לבטח מהמחלות המשמעותיות ביותר התוקפות את האנושות במספרים ההולכים וגדלים, ובגין אופייה הכרוני והמתדרדר, השפעותיה הגופניות והנפשיות קשות במיוחד. הבה נחזור לסיום לקשר ההולך ומתברר בין תופעת השמנת-יתר שהפכה באוכלוסיות מערביות למגיפה של ממש "הבולטת לעין", לבין התפתחות סוכרת מסוג 2. הניסיון להבין מדוע השמנת יתר תורמת להופעת המחלה, מצביע על כך שזו קשורה להתעוררות תאי ביתא ליצירת אינסולין בתגובה לעלייה ברמת סוכר גלוקוזה בדם המתחוללת מיד לאחר כל ארוחה, ותופעה זו מוגברת עם עלייה ברמת חומצות שומניות בדם בעקבות הארוחות. מחקר חדש שפורסם ב-2005 בכתב העת Cell Metabolism מצביע על חשיבותו של קולטן (רצפטור) הקרוי GPR4C היושב על הקרום החיצוני של תאי ביתא, ואליו נקשרות חומצות שומניות. כדי לבחון השערה זו פותחו בשיטות של הנדסה גנטית שני סוגים של עכברי מעבדה: בעכבר הטרנסגני מהזן הראשון נהרס באופן יזום הגן המקודד לקולטןGPR4C , באופן שבעכבר זה לא היה כלל הקולטן האמור על תאי ביתא.
בזן העכבר השני נהגו באופן הפוך על ידי שהגבירו את פעולת הגן המקודד לקולטן זה, ובהם נוצר עודף קולטנים אלה, ולכן בעכבר האחרון תאי ביתא בלבלב הגיבו בעודף ליצירת אינסולין, אף כאשר רמת חומצות השומן בדמם הייתה נמוכה. בהמשך ניסוי זה נמצא שהעכברים משוללי הקולטן GPR4C נותרו בריאים גם כאשר מרכיב השומן במזונם הועלה באופן משמעותי, כאשר עכברים נורמאליים מפתחים בתנאים אלה את הסימנים האופייניים למחלת הסוכרת מסוג 2.
לעומת זאת, העכברים בהם נוצרים בעודף קולטני GPR4C פיתחו סימנים מובהקים של סוכרת תוך זמן קצר גם בתנאי תזונה רגילה, כולל הפחתה בולטת בתפקודם של תאי ביתא בלבלב. נשאלת השאלה, האם נטרולם של הקולטנים מסוג GPR4C על ידי נוגדנים למשל לעיכוב פעילותם יוכלו לעכב הופעת סוכרת מסוג 2? ובל נשכח לרגע שתוצאות מבטיחות של ניסויים קליניים בעכברים, עדיין אינן ערובה להצלחת גישה זו בבני-אדם. אין כל מתיקות בסוכרת: זו מחלה מרה מנשוא.
בברכה,
פרופ` בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
