Ernst Wynder, מי שהתנבא בשנת 1950 שייתכן וקיים קשר בין עישון וסרטן ריאות

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

שנות ה-50 של המאה שעברה היו שנותיה "היפות" של הסיגריה.

כשחוזרים במנהרת הזמן 100 שנים לאחור, יתברר שבשנת 1909 עישנו בעולם המערבי רק 8% מהגברים מעל גיל 18 שנה, אלא שאחוז זה טיפס בהדרגה כשהוא ניזון לא מעט מהמצוקות של מלחמת העולם הראשונה ושנות השפל שלאחריה, המשברים הכלכליים של תחילת שנות ה-30, הימים החשוכים של מלחמת העולם השנייה, והמצוקות שזו הולידה.

הסיגריה הייתה מאז ומתמיד בת הלוויה האידיאלית  של המדוכאים, המדוכדכים, המיואשים, הבודדים, חסרי התוחלת, והמנסים להשכיח את מצוקות השעה.

וכך הגיע העישון בשנות -50 לשיאו, כאשר בארה"ב עישנו 54% מהגברים, ובאנגליה השמרנית כ-62% מהגברים היו אפופי עשן.

הדעיכה בעישון בעולם המערבי, החלה למעשה רק מאמצע שנות ה-60, כאשר הופיע הדו"ח הראשון של ה-  Surgeon General האמריקני בשנת 1964, שכרך עישון עם תחלואה קשה.

אך בשנת 1950, מועד הופעת המאמר הפנומנאלי שלWynder  ו-Graham ב-JAMA , שהעלה את האפשרות על קשר אטיולוגי בין עישון ו-"קרצינומה ברונכיוגֶנית", לא מעט הרימו גבה לנוכח רעיון תמוה זה.

ב-1950, העולם עדיין ראה בסיגריה סמל של פופולאריות, מאצ'ואיזם ומקובּלוּת חברתית, כאשר שחקני קולנוע נערצים, שועי ארץ ואנשי תרבות, הפריחו עשן-ואף שאפו ממנו-מתוך התמוגגות והנאה צרופה.

כבר לפני 50 שנה היו מספר אנשי-רפואה שהחלו מכנים את הסיגריות בביטויים כמו "Coffin nails""  ואף "little white slavers", אך את אלה ניתן היה למנות על אצבעות יד אחת.

כדאי להזכיר עוד מאמר היסטורי שהופיע בשנת 1950, פרי עטו של הבריטי Richard Doll, מגדולי האפידמיולוגים של המאה ה-20, שפרסם ב-British Medical Journal, מאמר עם כותרת דומה. משפט המפתח במאמרו של Doll נוסח באופן דרמטי במיוחד, אם כי לא זכה אז לתשומת לב ולהכרה המתבקשת, וכך כתב: "הסיכון לפתח סרטן ריאה גדֵל באופן פרופורציוני לכמות הסיגריות הנצרכות: מי שמעשן 25 סיגריות ליום או יותר, מגדיל את סיכונו ללקות בסרטן ריאות פי-50, בהשוואה למי שאינו מעשן"! אך הפעם אנו מבקשים להפנות זרקור דווקא אל Ernst Wynder, שמלחמתו בעישון הייתה חלוצית ואמיצה במיוחד.

Wynder, יהודי גרמני במוצאו נולד ב-1923, וממש לפני פרוץ מלחמת העולם ומוראות הנאצים נמלטה משפחתו לארה"ב. בשנת 1950 השלים את לימודי הרפואה שלו בסנט לואיס, אך עוד כסטודנט לרפואה, החל בשנת 1948 ביוזמתו שלו לחקור את הקשר בין עישון וסרטן ריאות.

בעת שעבד כסטודנט קיץ במעבדה של Norton Nelson באוניברסיטת ניו-יורק, נוכח בנתיחת גופה של גבר בן 42, שעישן מגיל צעיר 2 חפיסות מדי יום, וריאותיו היו נגועות בסרטן מפושט.

על פי עדותו שלו, מצבן הקשה של ריאות הנפטר "ובמיוחד צבען האפור-כהה, המאוד לא אופייני" משכו את תשומת ליבו, ובחזרתו ללימודי הרפואה בסנט לואיס, פנה ל-Evarts Graham, ראש המחלקה לניתוחי חזה שם, בבקשה להמשיך בעצמו את חקר האפשרות של קשר ביו עישון וסרטן ריאות, על ידי בחינת נתוניהם של מאושפזים במחלקתו של Graham. תגובתו המיידית של Graham הייתה של ספקנות מוחלטת לגבי "עצם הרעיון", בהיותו מעשן כבד בעצמו, ואף-על-פי-כן העניק ל-Wynder רשות לעבור על כל התיקים הרפואיים של מאושפזי מחלקתו, ואף תמך בו במענק מחקר צנוע.

תוך שנה הקיף הסקר הרטרוספקטיבי של Wynder 648 חולים מאובחנים עם סרטן ריאות, והוא הגיע למסקנה על קשר סטטיסטי מובהק ביותר בין עישון להתרחשות המחלה.

מערכת כתב העת היוקרתי JAMA, לא הקלה עם שני בעלי המאמר, והציגה בפניהם שאלות נוקבות ובקשה להבהרות, אלא שהמדגם הגדול במיוחד במושגים של אותן שנים, כמעט 650 חולי סרטן ריאות, שכנע את כתב העת לפרסם את המאמר.

אגב, Graham עצמו, שהיה מעשן כבד שנים רבות, "השתכנע" בעקבות מעורבותו בכתיבת המאמר, ונטש את העישון בשנת 1952, והיה זה צעד נבון אך כפי שהתברר מאוחר מדי, שכן בשנת 1957 נפטר Graham בעצמו מסרטן ריאות. 

היום בדיעבד, כאשר בוחנים את הדברים למעלה מיובל שנים לאחר התרחשותם, בבחינת "חכמים לאחר מעשה", מחקרו ומאמרו החלוצי של Wynder, נראים כברורים ומובנים מאליהם. אך לא כך הם נראו ב-1950. אמנם כבר אז החל מסתמנת עליה של יותר מפי-4 בתמותה מסרטן ריאות לאורך שלושה עשורים מתחילת שנות ה-20, ועליה זו הייתה מקבילה לעליה בשיעורי המעשנים בקרב גברים אמריקנים.

רק כדי להדגים את רוח הדברים באותה עת, נזכיר כאן מאמר שהתפרסם בשנת 1952 בכתב העת הפופולארי  בארה"ב Reader's Digest, עם הכותרת הפרובוקטיבית "סרטן בחפיסות", ובו תואר הוויכוח הנטוש סביב סוגיית הקשר בין עישון וסרטן ריאות, והדגשת העובדה "שוויכוח זה בעולם הרפואי, משום מה לא הגיע עדיין לאוזן הציבורית”. כיוון ש-Reader's Digest היה תמיד בעל תפוצה עצומה בציבור האמריקני, הפך מאמר זה לאחד המאמרים הנקראים והמעוררים הדים בציבוריות האמריקנית, למרות שלא מדובר היה בכתב עת רפואי.  

אגב, אחת הסיבות לאי ההסכמה הגורפת באותה תקופה, אף בקרב הרופאים עצמם, לגבי הקשר המיידי בין עישון וסרטן ריאות, נבעה מכך שבשנים המוקדמות ההן, היה העולם הרפואי שרוי תחת ההשפעה החזקה של "4 ההשערות של Koch" או כפי נהגו לכנותם "4 הפּוֹסטוּלָטים של קוֹך".

רוברט קוֹך, המיקרוביולוג הדגול של סוף המאה ה-19, טבע ארבעה עקרונות על הקשר המיידי בין גורמי מחלה לבין הופעת המחלה, ולמרות שקוֹך התבסס מטבע עיסוקו העיקרי בגורמי מחלה שהם פתוגנים מיקרוביאליים, היה העולם הרפואי שרוי בקסמם של פוסטולטים אלה, ותמיד חיפש קשר ישיר ומיידי בין הגורם האטיולוגי למחלה, לבין המחלה עצמה.

מסתבר שדווקא בעישון, הנזק של הקרצינוגנים המסרטנים, אינו מיידי כפי ששיערו אז הרופאים, ולא רק שלעתים חולפות כמה עשרות שנות עישון רצוף עד שסרטן הריאות מאובחן, יתרה מכך, לעתים הסרטן יופיע במי שעישן שנים אחדות וחדל לעשן, כמה שנים מהפסקת העישון.

במלים אחרות, דווקא ההשפעה המסרטנת של סיגריות בתאי הריאות, עלולה להיות איטית, ואף לא בתקופה של עישון פעיל. זו גם הסיבה לכך שבדרך כלל השיא של הופעת סרטן ריאות בגברים היא בשנות ה-50 לחייהם ואף מאוחר יותר, ולא בשנים הצעירות יותר.

אגב, Graham עצמו, היה שבוי בהכרה שגויה הזו של אותם ימים, וכאשר הוא אובחן עם סרטן ריאות בעצמו כ-5 שנים לאחר שחדל לעשן, כתב ל-Wynder באלה המלים: "אני חושש שמא מחלתי שלי, תביא אחדים להתריס שאני בעצמי הוכחה שאין קשר סיבתי בין עישון וקרצינומה של הריאות, שהרי חלף זמן רב מהפסקת העישון אצלי, והופעת המחלה".

אחרי סיום לימודי הרפואה ושנת סטאג' בבית החולים של אוניברסיטת ג'ורג'טאון בוושינגטון, התחיל Wynder כרופא מתמחה בבית חולים Memorial למחלת הסרטן בניו-יורק. שנה לאחר מכן, ב-1952, עבר לעבוד במרכז הסרטן הגדול של ניו-יורק, Sloan-Kettering, וכבר בהגיעו למרכז רפואי זה, החל לחפש במרץ האופייני לו סיוע להשערה שהעלה באותו מאמר חלוצי משנת 1950. שם הצטרפה אליו רופאה מוכשרת בשםAdele Croninger , ויחד הם החלו מבצעים ניסויים בהם הם מרחו עיטרן (tar) מטבק על עורם של עכברים, וכן על אוזני ארנבות.

הממצאים היו מעודדים בכך שאותן חיות מעבדות פיתחו סרטן עור במקומות בהם הם נחשפו לעיטרן. בהמשך הרחיב Wynder את גבולות מחקריו, והגיע למסקנה שעישון הוא גורם מכריע בהופעת סרטני הפה, הגרון והוושט.

בהמשך גייס Wynder את Dietrich Hoffmann, ביוכימאי ממכון מקס-פלנק במינכן, ושניהם היו בין הראשונים לזהות בּנזפּירֶן וקרצינוגנים ארומטיים נוספים בעיטרן הטבק. עם נתונים אלה, כבר לא היסס יותר Wynder בקביעתו שעישון עלול לגרום לסרטן, ובשנת 1959 הצטרף לרופא מוביל נוסף,  Jerome Cornfield, ולחבורת אפידמיולוגים בעלי-שם, בקביעה המוחלטת על הקשר הסיבתי בין עישון וסוגי סרטן מסוימים.

בסוף שנות ה-50, אמנם רופאים וחוקרים רבים כבר השתכנעו על הקשר בין עישון וסרטן ריאות, אך באותה עת החלה תעשיית הטבק רבת העוצמה במלחמה נחושה במסקנותיו של Wynder, תוך שהיא מנסה בטיעונים שונים ומתוחכמים להסוות קשר זה. בין השאר גייסה תעשיית הטבק, במשכורות עתק ובונוסים דשנים אחרים רופאים מובילים וידועים, שהפכו לצורך העניין למשתפי פעולה עם תעשיית הטבק, בבחינת "מומרים להכעיס". וכך צדה תעשיית הטבק ברשתה את Clarence C. Little, הגנטיקאי וחוקר הסרטן הידוע, שהיה מורו לגנטיקה של הסרטן של Wynder בהיותו סטודנט לרפואה.

Little הפך לראש המועצה המדעית המייעצת של תעשיית הטבק. בקיץ של 1961, ניהלו Little ו-Wynder ויכוח פומבי מעל דפי New England Journal of Medicine, על הנושא השנוי ביניהם במחלוקת, האם סרטן ריאות נגרם בעיקר מעישון, או שמא רק גורמים גנטיים על פי Little קובעים מי יחלה במחלה.

אך מלחמת השכנוע של Wynder מסתבר הייתה רק בתחילתה. בשנת 1962, נבחר נשיא חדש למכון הסרטןSloan-Kettering , וזה השתייך דווקא לעוינים את התיאוריה של Wynder. בתור שכזה, הוא הודיע לWynder- שהתיאוריה שלו על הקשר בין עישון וסרטן ריאות "אינה אחראית", וכל פרסומיו העתידיים בנושא זה יצטרכו לעבור לפני שליחתם לפרסום ביקורת פנימית במשרדו של נשיא המכון. מכל חבר הנאמנים המדעי-ציבורי של Sloan-Kettring, היה רק מדען אחד שהתגייס לצידו של Wynder: היה זה Peyton Rous המפורסם, שזכה בשנת 1966 לפרס נובל על תגליתו עוד משנת 1911 שנגיף יכול לחולל סרטן מסוג סארקומה, והנגיף אף נקרא על שמו Rous sarcoma virus .

פייטון ראוס שכנע את צמרת Sloan-Kettering, שאין צורך להטיל צנזורה על מאמריו של Wynder, אך יחד עם זאת תקציבי המחקר שהועמדו לרשותו עד אז, קוצצו באופן מהותי, עד שבשנת 1969 נאלץ Wynder לעזוב את המוסד בו עשה כמעט 20 שנה.

במרצו הבלתי נלאה ובכוח שכנועו, גייס Wynder תקציבי מחקר להקמת מרכז רב-תחומי למניעת סרטן, כאשר כסף התחלתי לקידום המרכז הגיע ממכון הסרטן הלאומי (NCI) בוושינגטון, וכן מאיגוד הסרטן האמריקני (ACS). כך הוקמה קרן הבריאות האמריקנית (AHF), ש-Wynder עמד בראשה, ובין הישגיה ניתן לציין את גילוי הקרצינוגנים ממשפחת הניטרוזאמינים NNK ו-NNN, הספציפיים לטבק. ניטרוזאמינים אלה נמצאו לא רק בעשן הסיגריה, אלא אף בטבק ההרחה הבלתי מעושן (snuff) שמשתמשים בו ללעיסה, ותגלית זו שימשה בסיס להסבר על הקרצינוגניות של טבק ללעיסה, וכנראה גם הסיבה לסיכון הגדל לסרטן הוושט והלבלב בלועסי טבק.

שלושים השנים מאז ייסוד AHF ועד מותו שלWynder  ב-1999 (אגב, מסרטן בלוטת התריס), היו פוריות ביותר. הוא גם ייסד ופעל שנים רבות כעורך כתב העת Preventive Medicine, מכתבי העת הבולטים ברפואה מניעתית.

מאז פרסום המאמר החלוצי שלWynder  ב-1950, מאות מחקרים ניתחו את הקשר בין עישון וסרטן ריאות, וחלקם אף הציעו שהשפעת עישון יכולה להיות שונה בין קבוצות אתניות כמו גם בין אנשים אינדיבידואליים, כמובן בהתבסס על מרכיבים גנטיים. לדוגמה, שחורים בדרך כלל נחשפים ליותר סיכונים בריאותיים בהשוואה ללבנים מעצם העישון.

לעומת זאת, מעקב של שנים רבות העלה שנשים וגברים, עם משך ועומס עישון דומה, נמצאים בסיכון דומה לחלות בסרטן ריאות. אין כלל ספק שעבודתו החלוצית של Wynder ואישיותו הסוחפת לצד כוח השכנוע שלו, עמדו לצידו של ה-Surgeon General כאשר יצא עם הדו"ח המפורסם שלו משנת 1964.

אכן באותה שנה, הגיעה צריכת הסיגריות בארה"ב לשיא כאשר האמריקני הבוגר צרך בממוצע 4,200 סיגריות או 210 חפיסות לשנה. מיד לאחר דו"ח דרמטי זה החלה דעיכה בצריכת סיגריות בארה"ב, כשהיא נעזרת בהגבלות על פרסומת לסיגריות בשנות ה-70, והכפלת המיסוי הפדראלי על מוצרי טבק משנות ה-80, מה שהפחית את מספר המעשנים וכמות העישון.

אך הדרך עוד ארוכה. כל זמן שעישון מוצרי טבק נחשב לחוּקי, יימצאו די אנשים כדי לחטוא בעישון. ייתכן שהאנושות זקוקה לעוד כמה לוחמים נחושים מסוגו של Wynder בשנים הבאות, כדי להפחית לממדים זעומים של ממש את כמות העישון בעולם.

ציבורים גדולים אמנם השתכנעו כבר שעישון מחולל רע לבריאותם, אך לא תמיד הם יכולים להתגבר על יצרם.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע