Erlotinib: תרופה חדשה לטיפול בסרטן ריאות מסוג NSCLC

Erlotinib: תרופה חדשה לטיפול בסרטן ריאות מסוג
non-small-cell lung cancer או NSCLC
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מבחינת שכיחותו, תופס סרטן הריאות רק את המקום השני בין מחלות הסרטן בגברים במרחק רב לאחר סרטן הערמונית, ורק את המקום השלישי בין מחלות הסרטן בנשים במרחק רב לאחר סרטן השד, ומייד לאחר סרטן המעי הגס. אך סרטן הריאות נמצא כבר שנים אחדות בראש רשימה עגומה זאת של סוגי סרטן למיניהם, בכל הקשור לאחוזי התמותה: סרטן הריאות הוא הקטלני מכולם, כאשר על פי מחקרים שונים 88% מאלה הלוקים בו לא יבריאו מהמחלה, ואולי אף קשה מכך- רק 13% מכלל מהמאובחנים עם סרטן ריאות, ישרדו יותר מ-5 שנים לאחר האבחון.

הצורה הנפוצה ביותר של סרטן הריאות, היא זו הידועה כ-non-small cell lung cancer או NSCLC, המהווה כ-75% מכלל המקרים, מתגלה בדרך כלל בשלב שהוא כבר מתקדם מדי בלמעלה ממחצית המקרים, באופן שלא מתאפשר טיפול ניתוחי של החולה, ולכן מטבע הדברים טיפול הקו הראשון הסטנדרטי הוא במתן כימותרפיה בעיקר זו של תרכובות פּלטינום, כאשר טיפול זה משפר אך באופן מתון את נתוני ההישרדות. חלופות טיפוליות של הקו השני בחולים עם מחלת NSCLC מתקדמת מוגבלות עדיין, כאשר docetaxel (שם מותג Taxotere) היא החלופה המקובלת היחידה המאושרת לטיפול זה על ידי ה-FDA.

כיוון שטיפול כימותרפי רעלני לתאי סרטן (ציטוֹטוֹקסי) בגידולים מוצקים כגון SCLC, מוגבל ביעילותו כיוון שהוא פוגע באופן חלקי פגיעה אנושה גם בתאים בריאים, החלה תנופה ניכרת במאמץ המחקרי לפיתוח טיפולים תרופתיים המכוונים ופוגעים באופן יותר ספציפי בתאים סרטניים. גישה חדשה זו רואה כיעד את ההתערבות במסלולים מולקולאריים האופייניים לתאי הסרטן, בתקווה שכך ניתן יהיה לשבש את הִתרבותם של תאים אלה ולמנוע את התפשטות המחלה, וכך תהיינה גם צפויות פחות תופעות לוואי תוך פגיעה בתאים הבריאים. במיוחד החלו מסתמנות כמבטיחות תרופות שהשפיעו כמעכבות פעילותם של אנזימים מקבוצת הקינאזות, דהינו אנזימים הגורמים לזִרחוּן (פוספורילציה) של חלבונים, ואכן ידוע ש-protein kinases הם אנזימים חיוניים ביותר למחזור חיי התא הסרטני, וכיום עוסקים בפיתוח של מעכבים של האנזימים האמורים, ובעיקר את אלה המעכבים את האנזים tyrosine kinase, כלומר אנזים המְזַרְחֵן את החומצה האמינית טירוזין.

ידוע שתאים סרטניים מכילים על פני הממברנה החיצונית שלהם קולטן (receptor) לגורם הגידול החשוב EGF או epidermal growth factor אשר בהיקשרו לקולטן האמור נשלחים איתותים או signals המסמנים לתאים סרטניים אלה להתחלק ולהתרבות. כאשר אותו גורם גידול כגון EGF נקשר לשני קולטנים סמוכים על פני ממברנת התא הסרטני, הוא גרם לקשירה של שני קולטנים אלה, או לדִימֶרִיזַציָה שלהם. תהליך זה משרה את הזרחון (פוספורילציה) של שייר הטירוזין שהוא חלק מהחלבון המהווה את הקולטן ל-EGP.
כאשר מתרחש אותו זרחון של שייר הטירוזין, מתחיל רצף אירועים בתוך התא הסרטני המעודדים התרבות תאים אלה, תוך שהם מדכאים את תהליך האפופטוזיס, אותו תהליך מתוכנן של מות תאים סרטניים אלה. בכך מתאפשר לתאים הסרטניים להשרות יצירת כלי-דם צעירים וחדשים האמורים להזין את התאים הסרטניים, תהליך הידוע כאֲנגיוֹגֶניוּת (angiogenesis).
כל אלה מביאים כמובן לשגשוג והתפשטות מהירה של הגידול הסרטני ממקום היווצרותו המקורי, ושליחת גרורות לאזורי גוף רחוקים. עד כה נוצרו מספר תרופות אנטי-סרטניות שכולן היו מיועדות לעכב את אותו תהליך של זרחון של שייר הטירוזין. כיון שהקולטן EGFR מתבטא בגידולים סרטניים מוצקים רבים, כולל בין 40 ל-80% מכלל הגידולים של NSCLC, יש הגיון רב בבחינתם של מעכבים של EGFR כתרופות פוטנציאליות בגידולים אלה.

הגישה הזו מצאה ביטוי ביצירת נוגדנים חד-שבטיים (monoclonal) המכוונים כנגד האזור החוץ-תאי של EGFR המבצבץ מחוץ לממברנת התא הסרטני, על מנת להפריע או למנוע את קישורו של אותו גורם גידול EGF על פני הקולטן שלו-EGFR. נוגדן תרופתי כזה כבר נמצא בשימוש קליני והוא ידוע כ-cetuximab או בשם המותג Erbitux. לפרסום רב זוכות זה זמן התרופות gefitinib בשם המותג Iressa שאושרה לשימוש על ידי ה-FDA במאי 2003, וכן imatinib בשמה Gleevec, כמו גם rapamycin או Sirolimus.

בנובמבר 2004 אשרה רשות המזון והתרופות בארה"ב FDA תרופה חדשה לטיפול בחולי סרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC בהם נכשל לפחות טיפול כימותרפי אחד. תרופה זו erlotinib משווקת בשם Tarceva על ידי תאגיד החברות OSI Pharmaceutical ו-Genentech, וניתנת בנטילת טבלית במינון 150 מיליגרם אחת ליום, כאשר תופעות הלוואי העיקריות המדווחות במינון זה הן שלשולים ופריחה עורית. תרופה חדשה זו היא מולקולה קטנה יחסית המתחרה עם המולקולה הידועה כ-ATP (המספקת אנרגיה לגופנו) על הקישור לחלק התוך-תאי של קולטן EGFR, שהוא למעשה האנזים טירוזין קינאזה. בהיקשר erlotinib על פני האנזים האחרון, הוא עשוי לשבש את רצף האירועים המשרים הִתרבות ושגשוג של תאים סרטניים בתגובה להתקשרות EGF על פני הקולטן שלו על פני ממברנת התא הסרטני.

נתונים קליניים ראשוניים של טיפולים ב-erlotinib: הניסוי הקליני החשוב הראשון על השפעת תרופה זו בהארכת תוחלת חייהם של אלה עם סרטן ריאה מסוג NSCLC עם גידול מקומי מתקדם או עם גרורות, התפרסם ביולי 2005 ב-New England Journal of Medicine. היה זה ניסוי רב-לאומי בהשתתפות מרכזים רפואיים בטורונטו, סאו-פאולו, בוקרסט, סינגפור, מונטריאול, בנגקוק, אדמונטון, ריו דה ג`ניירו, בואנוס איירס, ובּולדֶר. היה זה ניסוי כפול-סמיות עם קבוצת בקרה מטופלי פלצבו והשתתפו בו 731 מטופלים בגיל הממוצע של 61.4 שנה, שמחציתם קבלו בעבר שני טיפולים כימותרפיים אחד של "הקו הראשון", ו-93% מתוכם קבלו טיפולים כימותרפיים על בסיס platinum, כאשר טיפולים אלה לא הניבו תוצאות משביעות רצון.

תוצאות ניסוי קליני זה מעודדות: התגובה הקלינית לטיפול ב-erlotinib הייתה 8.9%, לעומת תגובה של 0.9% בקבוצת הפלצבו. זמן ההישרדות הממוצע (survival period) היה 6.7 חודשים במטופלי erlotinib לעומת 4.7 חודשים בקבוצת הפלצבו. כאשר הטיפול ב-erlotinib נבחן בשני ניסויים קליני אחרים בהשתתפות למעלה מאלף חולי סרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC כאשר הוא ניתן ביחד עם כימותרפיה משולבת כגון carboplatin ו-Taxol או cisplatin ו-gemcitabine, לא נמצא כל יתרון מתוספת erlotinib לטיפול הכימותרפי. כעת נמצאים בעיצומם ניסויים קליניים בהם נבחנת יעילות הטיפול המשולב של Iressa ו-erlotinib עם טיפולים בתרופות bexarotene ו-bevacizumab, אך תוצאותיהם יוודאו לקראת סוף שנת 2006.

הניסיון הקליני שהצטבר עד כה בטיפול ב-NSCLC מראה שהתוצאות היעילות ביותר הושגו בטיפול משולב של תרופה מקבוצת הפלטינום עם תרופה נוספת כ-taxol או gemcitabine וכן vinorelnine. ניסיונות להגביר את יעילות טיפולים אלה על ידי הוספת תרופה כימותרפית שלישית לא עלו יפה. מסתבר שמטופלים שונים מגיבים באופן דרמטי בתגובותיהם לטיפולים כימותרפיים סטנדרטיים, מה שמביא בעת הזאת לפיתוח מבדקים פרמאקו-גֶנומיים המבוססים על הערכה מולקולארית של הגידול הסרטני האינדיבידואלי בכל חולה סרטן המיועד לטיפול זה, וכן על הערכה אישית של השוני בחילוף החומרים של התרופות הכימותרפיות בין החולים השונים, כדי לדעת איזה מן התרופות הללו תתאים ביותר לחולה הנידון.

מפתח נוסף לקידום יעילות הטיפול בחולי הסרטן הוא זיהוי של יעדים מולקולאריים בתא הסרטני, דוגמת הקולטן ל-EGF, ופיתוח תרופות המכוונות לקולטן זה. שתי דוגמאות לתרופות ספציפיות כאלה הן gefitinib המוכרת כ-Iressa והתרופה שבנידון, erlotinib. אכן, גישה מולקולארית כזאת הודגמה על ידי William Pao וקבוצתו, במאמר חשוב שהתפרסם בשנת 2004 בביטאון האקדמיה האמריקנית למדעים-PNAS, בו נמסר שבני אדם שונים מתאפיינים על ידי מוטציות באותו קולטן-EGFR, ומוטציות אלה יכולות לקבוע את מידת התגובה של המטופל ל-erlotinib, ולדרגת היעילות של טיפול זה. כך למשל נמצא שיש מראש תת-אוכלוסיות שסיכויי הטיפול בתרופות המעכבות את האנזים טירוזין קינאזה על פני EGFR גבוהים בהם יחסית לאחרים.
וכך נמצא שנשים, או חולים בסרטן ריאה שמעולם לא עישנו, מטופלים ממוצא מזרח אסייתי וכן כאלה עם אדנוקרצינומה של הראיה או אלה עם קרצינומה של נאדיות האוויר בסמפונות הראיה (bronchoalveolar carcinoma).
אך כאילו לסבך עוד יותר דברים בנושא שהוא מסובך די צרכו, פורסם לאחרונה במאמר משנת 2005 ב-New England Journal of Medicine, שבמטופלים מסוימים שהטיפול ב-Iressa או ב-erlotinib נכשל בהם, הקולטן EGFR מכיל מוטציה נוספת הידועה כ-T790M, המקנה עמידוּת לשתי תרופות מעכבותtyrosine kinase אלה. אם אמנם כך, ייתכן שבעתיד הקרוב יהיה צורך לבצע בכל חולה סרטן ריאות המועמד לטיפולים האמורים, בדיקה מולקולארית של המוטציות על פני הקולטן ל-EGF שלו, כדי לקבוע את מידת התגובה הצפויה שלו לטיפול האמור.

ההתקדמות בפיתוח תרופות חדשות במלחמה בסרטן, עקבית אך איטית, עקב בצד אגודל. כשבוחנים את היתרונות הקליניים של תרופות אנטי-סרטניות בדור האחרון, קשה להצביע על תרופה מסוימת שהביאה בשורה של ממש, בנוסח של הארכה משמעותית בתוחלת חיים בסוגי סרטן מסוימים, או שניתן לייחס לה את ריפוי המחלה. אותם סוגי סרטן קשים לריפוי שאנו תוהים על מנגנוני הממאירות שלהם, מצליחים ברוב המקרים להערים על חוקרי הסרטן. הבנת התהליכים המולקולאריים מרגע ההתמרה הראשונית של תא נורמאלי והפיכתו לסרטני, ועד לתהליכים הגרורתיים הסופניים, עדיין לא בהישג ידינו. אף על פי כן אנו מקדמים בתקווה ובצפייה דרוכה כל תרופה אנטי-סרטנית המאושרת לשימוש. כי זאת יש לדעת: גם אם תרופה חדשה כזאת מתבררת בדיעבד כתוצר מחקר פרמצבטי נוסף שלא ענה על כל הציפיות-כרבים מקודמיו, תעזור הבנת אי-הצלחתה של תרופה זו בתכנון התרופה הבאה, הטובה יותר.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע