חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Edoxaban: תכשיר נוגד-קרישה פומי חדש מצטרף למדף התרופות החיוניות

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בתאריך 25 ביוני 2015 יצאה חברת Daiichi Sankyo בהודעה שהגוף המפקח על
תרופות באיחוד האירופי (
EC), נתן אישורו לשימוש ב-edoxaban כטיפול פומי אחת ליום
למניעת שבץ מוחי או תסחיף סיסטמי במבוגרים עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי, להם אחד
או יותר גורמי-סיכון כמו אי-ספיקת לב גדושה, יתר לחץ דם, גיל מעל 75 שנה,
   סוכרת, אירוע מוחי קודם או
אירוע חולף (
TIA), רקע של תסחיף ריאתי PE)) או פקקת ורידים עמוקים (DVT).  

פרפור פרוזדורים משפיע על לא פחות מ-6 מיליוני אירופאים, והוא מגדיל
פי-5 את הסיכון לאירוע מוחי.
VTE, בו נוצרת פקקת ורידית, אף הוא מהווה גורם משמעותי לתחלואה
ולמוות, כאשר מדי שנה ממית למעלה מ-500,000 אירופאים (עפ”י
Cohen וחב’ ב-Thrombosis
& Haemostasis
 משנת 2007).                                     

התכשיר קיבל השנה את ברכת FDA, ידוע בשם המותג Savaysa, והוא למעשה נוגד הקרישה הפומי הרביעי שאושר לשימוש למניעת תסחיף
ורידי פקקתי (
VTE) ולטיפול באלה עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי.

תכשיר זה מופיע כטבלית ב-3 ריכוזים של 5, 30 ו-60 מיליגרם, מגיע לשיא
פעילותו 1-2 שעות מלקיחתו, ותקופת מחצית החיים שלו בדם היא 10-14 שעות.

יתרון של תכשיר זה שהמטבוליזם שלו מינימאלי, והוא מנוטרל או על ידי
קישור לחומרים אחרים או על ידי הידרוליזה או על ידי חמצונו במערכת
CYP3A4, החברה במשפחת ציטוכרום P450 הפועלת בכבד או במעיים
לחמצן מולקולות קטנות כמו תרופות ולסייע בתהליך נטרולן.

50% מהתכשיר edoxaban מופרש בשתן בצורתו המקורית בלי שעבר שינוי מטבולי.

Edoxaban (שמות מותג Savysa ו-Lixiana) הוא נוגד קרישה הפועל כמעכב ישיר של גורם קרישה Xa, ובכך מעכב צימות טסיות
דם המושרה על ידי תרובין, ומונע יצירת קרישי-דם.

התכשיר פותח על ידי ענקית התרופות היפאנית Daiichi Sankyo, ואושר לשימוש ביפאן ביולי
2011 למניעה של
VTE או venous thromboembolisms, לאחר ניתוחים אורטופדיים של הגפיים התחתונות.

התכשיר גם אושר לשימוש על ידי ה-FDA ב-10 בינואר 2015 למניעה
של שבץ מוחי  ותסחיפי קרישי-דם לריאות (
PE).

אישור ה-FDA ניתן בהתוויות הבאות: טיפול פקקת ורידים עמוקים (DVT) ו-PE החל מ-5 עד 10 ימים לאחר
שהותחל בטיפול ראשוני עם נוגדי-קרישה לא-פומיים.

כמו כן ממליץ ה-FDA שהטיפול יינתן למטפלים עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי (NVAF) או atrial fibrillationnonvalvular . מגבלות הטיפול ב-endoxaban הן שאין לתת אותו
למטופלים עם
NVAF ורמת פינוי קראטינין (creatinine clearance) שמעל 95 מיליליטר/דקה,
בגלל סיכון מוגבר לשבץ איסכמי בהשוואה לטיפול בקומאדין.

תרופות אחרות בעלות מנגנון פעולה דומה:

מספר נוגדי-קרישה מעכבים את פעילות factor Xa. תכשירים הניתנים בהזרקה
ופועלים באופן לעיכוב הפעילות של
Xa באופן בלתי-ישיר על ידי שהם מתקשרים

ל-antithrombin III וניתן לכלול בהם את UFH או unfractionated heparin, אתLMWH  אוlow molecular weight heparin ואת fondaparinux.

תכשירים אחרים כמו קומאדין, phenprocoumon ו-acenocoumarol הם נוגדי-קרישה פומיים
המשמשים כאנטגוניסטים של ויטמין
K, ובכך מפחיתים את הסינתזה בכבד של מספר גורמי-קרישה, כולל Factor X.

בשנים האחרונות נכנסה לפיתוח קליני סדרה של מעכבים ישירים של Factor Xa הנלקחים באופן פומי, סדרה
הכוללת את
rivaroxaban, apixaban, betrixaban, LY517717, darexaban, והאחרון בסדרה זו edoxaban (שהיה ידוע בכינוי הקודם DU-176b (עפ”י Turpie ב-European Heart
Journal
משנת 2008).

פקטור Xa הוא גורם קרישה חיוני, האחראי להתחלת רצף הריאקציות המסתיימות
ביצירת קריש דם (
coagulation cascade). פקטור Xa גורם לביקוע של פרותרומבין ליצירת הצורה האנזימטית הפעילה של
תרומבין, כאשר אז האחרון פועל להפיכת פיברינוגן מסיס לצורתו הלא-מסיסה, פיברין,
ולשפעל את טסיות הדם. ייצוב יצירת הצבר (
aggregate) של פיברין על ידי רשת
הפיברין, מוביל ליצירת קריש דם.

הטיפול הסטנדרטי:

תרחיש חריף של VTE, מטופל בדרך כלל על ידי נוגדי-קרישה לא פומיים כמו unfractionated
heparin
, או על ידי הפארין בעל משקל מולקולארי קטן (LMWH), או על ידי fondaparinux (שם מותג Arixtra). את הטיפול בקומאדין
מתחילים באותו יום בו מתחילים את הטיפול הלא-פומי תוך שמטטרים את מינון
קומאדין באופן שערך ה-
INR שמתקבל יהיה בתחום שבין 2-3. לאחר 5 ימים ומעלה, מפסיקים את מתן
נוגד הקרישה הלא-פומי, והטיפול בקומאדין נמשך כטיפול יחידני. התכשירים נוגדי
הקרישה הפומיים החדשים יחסית הלא הם
dabigartan etexilate (שם מותג Pradaxa ), rivaroxaban (שם מותג Xarelto) ו-apixaban (שם מותג Eliquis), מצטיירים כולם כיעילים
וחלופות בטיחותיות לקומאדין לטיפול במצבי
VTE חריפים, אך הנתונים מוגבלים לגבי מטופלים קשישים או באלה עם
תחלואות נוספות. הטיפול במקרים של
VTE חריף נמשכים לפחות 3 חודשים (עפ”י Kearon וחב’ ב-Chest משנת 2012). 

במטופלים עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי, שלושת התכשירים הפומיים, dabigartan, rivaroxaban ו-apixaban נראים יעילים באותה מידה
כמו קומאדין למניעת שבץ, ומפחיתים באופן משמעותי את שיעורי הדימום התוך-מוחי והשבץ
שעלול להיגרם בשל כך (עפ”י הנחיות האיגודים הרפואיים הרלוונטים שסוכמו על ידי
January וחב’ ב-Circulation  משנת 2014, ו-Camm וחב’ ב-European Heart
Journal
משנת 2012).

מטופלים עם פרפור פרוזדורים הכרוך עם מסתם לב מכאני הבנוי מפלסטיק
ומתכת, או אלה הסובלים מהיצרות מתונה עד חמורה של המסתם המיטראלי אמורים להיות
מטופלים עם קומאדין.

השימוש בקומאדין מסתבך בשל הצורך לניטור תכוף של ה-INR, בשל מגבלות דיאטתיות,
ובשל הנטייה שלו לעבור אינטראקציה עם תרופות רבות אחרות.

התרופות הפומיות מהדור החדש אינן מחייבות ניטור שגרתי של ה-INR, אין להן מגבלות דיאטתיות וכנראה גם פחות
נוטות לאינטראקציה עם תרופות אחרות, אם כי אין שיטה מקובעת לקבוע את ההשפעה נוגדת
הקרישה שלהן. יחד עם זאת, יש להן תקופת מחצית-חיים קצרה באופן שמגביר את הסיכון
להופעת קריש אם אין הקפדה בנטילתן, והן אף לא מומלצות למטופלים עם מחלת כליות
סופנית. פרט לכך, בתרחיש של מינון יתר שלהן, אין כרגע חומר בדוק המנטרל את פעולתן
(
antidote), אם כי יש המציעים מתן
תרכיז של קומפלקס פרותרומבין.

בשנת 2013 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מחקר אקראי,
כפול-סמיות  של
Büller וחב’ הידוע כ-Hokusai-VTE
Study
, שהיה ניסוי phase III שנערך ב-439 מרפאות ב-37 מדינות, בו טופלו משך 3-12 חודשים 8,240
מטופלים עם
VTE חריף טיפול ראשוני ב-LMWH או ב-unfractionated heparin משך 5 ימים לפחות, ובניסוי זה נמצא ש-edoxaban בטיפול
חד-יומי של 60 מיליגרם (שהופחת ל-30 מיליגרם באלה עם פינוי קראטינין של 30-50
מ”ל/דקה), שהחל לאחר הטיפול הראשוני בהפארין, אינו נחות בהשוואה לקומאדין
במניעה של תסמינים נשנים של
VTE, שהתרחשו ב-3.2% מטופלים ב-edoxaban לעומת 3.5% מטופלים
בקומאדין.

כמו נמצא בניסוי זה שהמטופלים ב-edoxaban סבלו מפחות
מאירועי דימומים (8.5% לעומת 10.3% במטופלי קומאדין,
p<0.001).

בזרוע קומאדין של הניסוי הוחל בטיפול בקומאדין במקביל לטיפול הראשוני
בהפארין, ומייד לאחר מכן ההמשך היה בטיפול יחידני בקומאדין שטוטר ל-
INR של 2-3.

לא היה אף מקרה של דימום תוך-מוחי קטלני בקרב מטופלי edoxaban לעומת 6 מקרים כאלה
במטופלי קומאדין. למעלה מ-90% ממשתתפי ניסוי זה היו בעלי שיעור פינוי קראטינין של
למעלה מ-50 מ”ל/דקה, ולתפקוד הכלייתי לא הייתה כל השפעה על הישנות מקרי
VTE בקרב מטופלי edoxaban.

ניסוי אחר שהתפרסם בשנת 2013 ב- New England
Journal of Medicine
על ידי Giugliano וחב’ מ- Brigham and
Women’s Hospital, Boston
את ממצאי מחקר הידוע כ-ENGAGE AF-TIMI
48
, ניסוי phase III אקראי, כפול סמיות רחב יריעה (1,393 מרפאות ב-46 מדינות) בו השתתפו
21,105 מטופלים עם סיכון מתון-עד-גבוה לפרפור פרוזדורים לא-מסתמי, אירוע מוחי או
תסחיף סיסטמי.

מטרת ניסוי זה הייתה להשוות טיפול חד-יומי ב-edoxaban במינונים של 60 או 15-30
מיליגרם, לזה של קומאדין. מטופלים עם שיעור פינוי קראטינין של 30-50 מ”ל/דקה
, או כאלה עם משקל גוף קטן מ-60 ק”ג, טופלו במינונים הנמוכים יותר.  

נמצא בניסוי זה לאחר מעקב של 2.8 שנים שהשיעור של תרחישים אלה היה
נמוך משמעותי במטופלי
edoxaban בהשוואה למטופלי קומאדין (1.18% לעומת 1.50%). הטיפול ב-edoxaban היה כרוך גם בשיעור שנתי
נמוך משמעותי של אירועי דימומים רציני בהשוואה לקומאדין (2.75% לעומת 3.43%), וכן
היה כרוך בהפחתה משמעותית של דימומים תוך-מוחיים בהשוואה לקומאדין (0.39% לעומת
0.85%), וכן היה כרוך עם שיעור נמוך יותר של תמותה מסיבה קרדיו-וסקולארית (2.74%
לעומת 3.17%).

יש לציין שבמקרי מטופלים בניסוי זה עם פינוי קראטינין גבוה מ-95
מ”ל/דקה, היה שיעור מקרי שבץ מוחי איסכמי גבוה יותר משמעותית בטיפול עם
edoxaban (0.9%) לעומת מקרים אלה
במטופלי קומאדין (0.4%).

כתוצאה מהפינוי (clearance) הכלייתי הגבוה של edoxaban, רמות תרופה זו בדם גבוהות יותר באלה עם תפקוד כלייתי ירוד. מחקר
פרמאקו-קינטי מצא שהחשיפה הסיסטמית ל-
edoxaban הייתה גבוהה בלמעלה מ-70%
במטופלים עם פינוי כלייתי של קראטינין הנמוך מ-50 מ”ל/דקה בהשוואה לאלה עם
פינוי קראטינין של למעלה מ-80 מ”ל/דקה.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות ביותר של הטיפול ב-edoxaban בניסויים קליניים היו
דימומים מהאף, דימומי נרתיק שאינם קשורים למחזור החודשי, נטייה לדימומים עוריים, עייפות
או חולשה.

תופעות פחות שכיחות הן צואה דמית או שחורה, הקאות מוכתמות בדם, פריחה
עורית. תופעות לוואי
נדירות כוללות מצבי בלבול, קשיי דיבור, ראייה
כפולה, חום, כאבי ראש, קושי פתאומי בהנעת הידיים, הרגליים או את שרירי הפנים,
בחילות והקאות. כאמור, אין אנטידוט לנטרול ההשפעה נוגדת הקרישה של
edoxaban במקרי overdose, השפעה שנמשכת עד 24 שעות
לאחר נטילת התכשיר, ולא ניתן להרחיקו בדיאליזה.

למרות שניסויים בחיות בהיריון המטופלות עם edoxaban מצאו שאין לתרופה תכונות
טרטוגניות, אין ניסויים בנשים היכולים לאשר שימוש בתכשיר זה בנשים הרות בשלב זה.
אין כמובן לתת תכשיר זה באנשים עם תופעות דימום פתולוגיות.

אינטראקציות עם תרופות:

שימוש ב-edoxaban במקביל לשימוש בתרופות אחרות הידועות ככאלו הקשורות להמוסטאזיס,
כולל אספירין, תרופות ממשפחת
NSAID, ותרופות המעכבות קליטת סרוטונין (SSRI), עלולות להגביר את
הדימום.

נתון נוסף שצריך להילקח בחשבון היא העובדה ש-edoxaban משמש כמו תרופות רבות
נוספות מצע לגליקופרוטאין-
P, ולכן אין ליטול את התכשיר במקביל לטיפול תרופתי עם rifampin המשמש מגביר ומשרה פעילות
גליקופרוטאין-
P, ובכך יכול להגדיל את הריכוזים של edoxaban בנסיוב.

אולי כאן המקום להקדיש לגליקופרוטאין-P מילים אחדות: תאים שונים
מכילים על פני הממברנה שלהם חלבון הקרוןי גליקופרוטאין-
P, ובקצרה gpP. החלבון מקודד על ידי הגן
MDR1, והוא משובץ בממברנה
כמעין משאבה שתפקידה להרחיק מתוך התא בתהליך הדורש אנרגיה חומרים מסיסי-שומן שיחדרו
לתא, כמו גם תרופות שונות שסילוקן מתוך התאים מחליש את יעילותן ואף מגביר רמתן
בנסיוב. כך לדוגמה, עלול להתרחש סילוק של תכשירים כימותרפיים מתוך תאים סרטניים מה
שעלול להכשיל את הטיפול הכימותרפי.    

נוגדי קרישה פומיים לטיפול בפרפור פרוזדורים וב-VTE:

תכשיר                     מנגנון פעולה                  מינון מקובל

קומאדין                  אנטגוניסט של ויטמין K                2-10 מיליגרם אחת ליום

Dabigartan           מעכב ישיר של תרומבין                150 מיליגרם פעמיים ביום

Apixaban             מעכב ישיר של פקטור Xa             5
מיליגרם פעמיים ביום

Rivaroxaban        מעכב ישיר של פקטור Xa             20 מיליגרם אחת ליום

Edoxaban             מעכב ישיר של פקטור Xa            30-60 מיליגרם אחת ליום

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים