חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Dupilumab: תרופה עם בשורה לסובלים מאסטמה ואף מאקזמה (atopic dermatitis).

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת
תל-אביב.

בשנת 1999 פרסמתי בכתב העת
“הרפואה” סקירה תחת הכותרת:”
Interleukin-IL-13: A central mediator in
atopic asthma”
,
דהיינו “אינטרלויקין
IL-13
הוא תווך בעל חשיבות מרכזית בהופעת מחלת הקצרת או גנחת הסמפונות הידועה כאסטמה”.
המאמר התפרסם למרות שאחד מסוקריו ביקש לדעת, האם מדובר בהשערה או בקביעת עובדה. 


עניתי לשאלה זו באלה הדברים: “בביולוגיה וברפואה, רק חלק קטן מההשערות או
הנחות העבודה (מה שקרוי
working
hypotheses
)
מתבררות בהמשך כראיה נכונה של הנולד והופכות לעוּבדוֹת, ואני מקווה שכאלה יהיו פני
הדברים גם באשר לחלקו של
IL-13
בהתהוות אסטמה”. בדיעבד מסתבר כפי שנראה בהמשך הדברים שההשערה הזו התאמתה.

ביוני 2013 פרסמו Sally Wenzel וחב’ ב-New England Journal of Medicine תוצאות מחקר רב-מוסדי
ששיתף את היחידות לאלרגיה ריאתית, ויחידות האסטמה בדנוור-קולורדו, בלוס-אנג’לס ובפיטסבורג,
שדווחו על בחינת תכשיר חדש בשם
dupilumab   על קבוצה של 104 חולי אסטמה אלרגית מתונה עד חמורה.
תכשיר זה פותח על ידי חברת
Regeneron.

משתתפי המחקר חולקו באקראי ל-2 קבוצות ברות השוואה מבחינה גיל ומין המטופלים כמו
גם מבחינת מאפייני המחלה, כאשר 52 מתוכם טופלו 12 שבועות ב-מינון יומי של 300
מיליגרם
dupilumab, ואילו 52 אחרים טופלו
בפלצבו.
בניסוי נכללו חולי אסטמה עיקשת, עם ספירת אאוזינופילים בדם של לפחות 300 תאים
לממ”ק (הנחשב לסף נורמה עליון), כאשר אאוזינופילים מהווים לפחות 3% מכלל
ספירת התאים בליחה (המהווה אף היא סף נורמה עליון).

התוצאות היו מרשימות ביותר: בקבוצת מטופלי dupilumab, רק 3 מתוך 52 המטופלים חוו התקף קצרת במהלך
12 שבועות הניסוי (המהווים 6% מהמטופלים), בעוד אשר בקבוצת הפלצבו 23 מטופלים לקו
בהתקף קצרת (המהווים 44% מהמטופלים).
בסיכום ניסוי זה התברר שהטיפול ב-
dupilumab
הפחית את התקפי אסטמה ב-87% בהשוואה לטיפול בפלצבו בדרגת מוּבהקוּת סטטיסטית גבוהה (
p<0.001), ונמצא
ש-
dupilumab הפחית את רמת הסמנים
הביולוגיים הקשורים לתהליכי דלקת שמשרים לימפוציטים מסוג
Th2 או type 2 helper T-cell.
ראוי לציין שמשתתפי הניסוי הזה היו מטופלים זמן רב בגישה המקובלת של שאיפת גלוקו-קורטיקואידים
במשולב עם
LABAs או long-acting β-agonists.  

קצרת (אסטמה) פוגעת על פי הדו”חות
האחרונים של ה-
CDC  באטלנטה ב-24.6 מיליון אמריקנים או ב-8.2%
מהאוכלוסייה, אשר למרות הטיפולים בגלוקו-קורטיקואידים וב-
LABAs, 10-20% מכלל המאובחנים עם קצרת אינם מגיעים
לשליטה על התקפי המחלה. 


נתונים מצביעים על כך שבערך במחצית המקרים, תהליכי הדלקת הקשורים לקצרת מושרים על
ידי תאי
Th2, ואכן ניסויים קליניים עם
נוגדנים כנגד ציטוקינים הכרוכים בתאי
Th2,
מראים יעילות במטופלים עם רמות גבוהות של אאוזינופילים או של סמנים אחרים של מסלול
השפעול של תאי
Th2 .
ציטוקינים אלה, ובאופן ספציפי
IL-4
ו-
IL-13, משגרים איתותים דרך 2
קולטנים שונים אך חופפים כאשר כל אחד מ-2 הקולטנים הללו מכיל תת-יחידה α של הקולטן
ל-
IL-4: הקולטן type I המשופעל רק על ידי IL-4 ממוקם באופן עיקרי על פני לימפוציטים ומפקח
על הדיפרנציאציה של תאי
Th2; לעומת זאת הקולטן type II משופעל על ידי 2 הציטוקינים, IL-4 ו-IL-13,
ממוקם בעיקר על תאים מייאלואידים. כלומר, נוגדנים המכוונים כנגד תת-יחידה
α של הקולטן ל-IL-4, יכולים לנטרל מסלולים בהם מעורבים 2
הציטוקינים.
ואמנם,
dupilumab הוא נוגדן חד-שבטי שפותח
בתאי אדם המכוון כנגד תת-יחידה α של הקולטן ל-
IL-4 (להלן IL-4Rα), ובכך מסוגל לנטרל את פעילות 2 הציטוקינים,
IL-4 ו-IL-13.

אך מטרת הדברים הבאים היא להתמקד דווקא
במחלה אלרגית אחרת, הידועה כדלקת עור אטופית, שהיא מחלת עור דלקתית כרונית שבאה
לביטוי בהתקפים של גרד בעור, יובש, ותסמינים המוכרים כאקזמה.
מחלת עור זו פוגעת ב-2-10% מהמבוגרים, אך אף יותר מכך בילדים שאחוז הסובלים ממנה
עלול להגיע עד 15-30% (על פי
Bieber
ב-
New England Journal
of Medicine

משנת 2008). הקשר במנגנון האלרגי העובר כחוט השני בין אסטמה לאקזמה גורם לכך שמפגע
העור המדובר, עלול להתפתח בהמשך לקצרת או לנזלת אלרגית בשנים מאוחרות יותר.
ראוי לציין ששכיחותה של דלקת העור האטופית נמצאת משנות ה-90 של המאה הקודמת בקו של
עליה בילדים ותלמידי בתי-ספר, כמו גם בארצות מתפתחות.
בחלק מהילדים יופיעו סימני המחלה בגיל הגן, ייסוגו בשנות העשרה שלהם אך עלולים
לשוב ולהטריד בשנות ה-20 וה-30 לחיים.

הטיפולים בדלקת אטופית של העור בעשרות
השנים האחרונות היו רבגוניים מאוד, ומהאופי הכרוני של המפגע העורי משתמע שטיפולים
אלה מיועדים בעיקר להקל על התסמינים ולתחזק את העור.
בהתאם הם כוללים קרמים שונים לשמירה על לחות של אזורי עור מחוספסים ויבשים במיוחד,
ובמקרי של התלקחות עם מוקדים פעילים של אקזמה מקובל למרוח משחות סטרואידיות לדיכוי
תאים המשתתפים בתהליכי הדלקת.
המגבלה של שימוש מתמשך בסטרואידים היא בגרימת שינויים בלתי-הפיכים בעור, ואפשרות
של ספיגה הסטרואידים למחזור הדם מה שגורם להגבלת משך השימוש במשחות אלה לתקופות
שימוש קצרות של שבועות אחדים. 

סוג טיפול אחר שזכה לפופולאריות בשנים
האחרונות נועד לעכב את הפעילות של
calcineurin,
שהוא אנזים מסוג פוספטאזה, המשפעל תאי
T  במערכת החיסון. Calineurin משפעל גורם גרעיני בתאיT  משופעלים, הידוע כ-NFATc, על ידי הסרת שיירי פוספאט של האחרון.
ה-
NAFTc המשופעל מועבר מהציטופלזמה
אל תוך הגרעין, שם הוא משדרג את הביטוי של
IL-2,
והאחרון בתגובה מעודד את השגשוג ואת ההתמיינות של תאי
T  ואת
תגובתם החיסונית. מספר תרופות הנחשבות כמדכאות את מערכת החיסון כגון ציקלוספורין,
tacrolimus ו-pimecrolimus עושות זאת על ידי דיכוי calcineurin.

למרות שנטילה של תכשירים המדכאים באופן
סיסטמי את מערכת החיסון יותר יעילה מתכשירים לטיפול טופיקאלי מקומי על פני העור,
גדול יותר הסיכון של האחרונים לגרום לתופעות לוואי חמורות יותר, בעיקר בפגיעה
במערכת החיסון העלולה לאפשר התפתחות מגוון מחלות אחרות (
Sidbury וחב’ ב-Journal of the American Academy of
Dermatology

משנת 2014, ו-
Katayama וחב’ משנת 2014 ב-Allergology International).
ואמנם, פרט לציקלוספורין המאושר לטיפול סיסטמי במספר מדינות, אין אישור
לטיפולים  מדכאי-חיסון סיסטמיים במקרים של
דלקת עור אטופית.

גישה טיפולית אחרת היא על ידי מריחת משחות
אנטי-היסטמיניות מהדור הישן (
Promethazine
ו-
Histazine) או אנטי-היסטמינים מהדור
החדש (
Aerius, Telfast
ו-
Mizollen). המגבלות של טיפול ממושך
בסטרואידים בשל תופעות הלוואי של טיפול זה, הסיט את מגמת הטיפולים לכיוון מעכבי
calcineurin, כדי להימנע מתופעות הלוואי של סטרואידים.
אלא שאז יצא ה-
FDA  באזהרה על מקרים נדירים יחסית, בהם טיפול עם
מעכבי
calcineurin דיכא את מערכת החיסון
באופן שהביא להופעת תהליכים ממאירים.

המגבלות של תופעות לוואי המלוות בדרך כלל
שימוש מתמשך בתרופות גם אם אלה ניתנות כמשחה לטיפול מקומי ואינן נלקחות באופן
פומי-סיסטמי, הביאו את התעשייה הקוסמטית לפתח תכשירים הנלקחים ללא מרשם רופא
לטיפול מתמשך בדלקת עור אטופית ללא חשש לתופעות הלוואי המתוארות.
משחות אלה אף קיבלו את אישור ה-
FDA,
ונציין כאן 3 משחות כאלו שאף ניתן לרכשן בישראל.
א)
Trixera – תכשיר המסייע להפחית את
תהליכי הדלקת, להפחתת הגרד ולתיקון מחסום העור הפגום. נזכיר שבדלקת עור אטופית יש
פגיעה בשלמות האפידרמיס מה שגורם ללקות בתפקיד המחסום העורי באופן שאטימותו נחלשת.
כשל זה מביא לאיבוד מים, ומקל על חדירת טוקסינים של חיידקים כמו גם חדירה של אלרגנים.

Trixera פועלת במנגנון מעניין במיוחד: מסתבר שמערכת
החיסון של העור פועלת על בסיס של עיכוב תהליכי דלקת על ידי העיכוב של הפרשת
ציטוקינים המעודדים דלקת מתאי עור- קרטינוציטים. עיכוב זה מושג בין השאר על הסוכר
rhamnose, אך כיוון שרמנוז בדומה לסוכרים אחרים הוא
בעל אופי הידרופילי, הדבר פוגע בזמינות הביולוגית של בעור. לכן רקחה חברת
הקוסמטיקה הצרפתית
Pierre
Favre

את החומר
selectiose שהוא חומר אמפיפילי דהיינו
בעל סגולות מסיסות במים ובשומנים, וקישורו לסוכר רמנוז מגביר את כושר הספיגה לעור
של האחרון. זמינות מוגברת זו של רמנוז בעור, מעכבת את ההיספחות של לימפוציטי
T  ונדידתם לעור, ובכך נחלשים תהליכי
הדלקת העורית.

אך ל-Trixera סגולות נוספות: התכשיר מכיל בעודף את חומצת
האמינו גליצין המסייעת בשיכוך תחושת הגרד, וכן מעכבת תהליכי דה-גרנולציה של תאי
פיטום (
Mast
cells
),
המביאים להפרשת היסטמין ומהווים שלב מפתח ביצירת אלרגיה. כמו כן מכיל
Trixera מספר חומרים המחקים את מבנה שכבת האפידרמיס
כגון סטרולים צמחיים,
ceramides וכן את חומצת שומן  γ linolenic acid.

מחקר של
Barbaud וחב’ משנת 2008 ב-Cosmetic Dermatology, מצא שיפור של כ-70% בשאלון של איכות חיים
בקרב מטולים עם דלקת עור אטופית שהשתמשו ב-
Trixera

ב) Atopiclair
– תכשיר המכיל מספר חומרים טבעיים כגון חומצה היאלורונית, שמן המופק
מזרעי ענבים, חמאת אגוז
Shea
וחומצה
glycyrrhetinic המופקת על ידי מיצוי של
שורש צמח השוש (ליקוריס).
לגבי חמאת
Shea רק נוסיף שהשימוש בה היה
ידוע במצרים כבר מימי קליאופטרה, ומדובר בטריגליצריד המורכב בעיקר מחומצה אולאית
וחומצה סטארית.
שימושו בתעשייה הקוסמטית בעיקר כחומר המגן על הלחות של העור, בכך שהוא מחדש את
חומצות השומן החיוניות לעור, ומטפל בגרד, בתחושת הבערה ובאדמומיות העור באלה עם
דלקת עור אטופית בדרגה קלה עד בינונית.

ג) Aderma exomega
– תכשיר המכיל מיצוי של שיבולת שועל מזן
Rhealba בשילוב עם ויטמין B3, אומגה 6, עמילן הסופח מים ומונע את יובש
העור, וכן
γ
linolenic acid
.
תכשיר מתאים לתינוקות, ובעל סגולות של חומר המרגיע את העור.  

ב-20 בנובמבר 2014 יצאו חברות Regeneron ו-Sanofi בהודעה משותפת על כך שה-FDA  העניק לתכשיר dupilumab מעמד של “תרופה פורצת דרך” לטיפול
בדלקת עור אטופית בילדים ומבוגרים שאינם מגיבים היטב לטיפול המקובל.
אישור ה-

FDA
ניתן אז על סמך
תוצאות מוקדמות בניסויי
phase I ו-phase II. התכשיר פותח במקור עבור חולי אסטמה, בדלקת
עור אטופית, בסינוסיטיס כרונית עם פּוליפּוזיס אפּי (כלומר ריבוי פוליפים) המביאים
לתופעת גודש אפּי (
Asher וחב’ ב-Lancet משנת 2006).

בינואר 2016 מפרסמים Thaçi  ב-Lancet  תוצאות מחקר בינלאומי רב-מוסדי, שהקיף חוקרים ממרכזי
אלרגיה ודרמטולוגיה בליבּק, ברלין ובּון-גרמניה, באורגון, טֶריטאוּן, בירמינגהם
ורוצ’סטר-ארה”ב, בווטרלו-קנדה, בטוקיו ובוורוצלב-פולין. במחקר אקראי,
כפול-סמיות ומבוקר זה השתתפו מטופלים בני 18 שנה ומעלה, עם דרוג של 12 ומעלה בסקלה
של
EASI  או Eczema Area & Severity Index, שלא הגיבו היטב לטיפולים המקומיים
המקובלים. הניסוי כלל 379 מטופלים מ-91 מרכזי טיפול בקנדה, צ’כיה, גרמניה,
הונגריה, יפאן, פולין וארה”ב.

379 משתתפי המיסוי חולקו באופן אקראי ל-6
קבוצות טיפול:
dupilumab ניתן בהזרקה תת-עורית
במינון של 300 מיליגרם אחת לשבוע (63 מטופלים); 300 מיליגרם אחת לשבועיים (64
מטופלים); 200 מיליגרם אחת לשבועיים (61 מטופלים); 300 מיליגרם אחת ל-4 שבועות (65
מטופלים); 100 מיליגרם אחת ל-4 שבועות (65 מטופלים); פלצבו אחת לשבוע למשך 16
שבועות (61 מטופלים).
בכל 5 קבוצות המטופלים ב-
dupilumab
הושג שיפור מובהק סטטיסטית בהשוואה למטופלי פלצבו: הטיפול אחת לשבוע ב-300 מיליגרם
של התרופה הפחית את התסמינים ב-74%; הטיפול אחת לשבועיים ב-300 מיליגרם הפחית את
התסמינים ב-68%; הטיפול ב-200 מיליגרם אחת לשבועיים הפחית את התסמינים ב-65%;
הטיפול ב-300 מיליגרם אחת ל-4 שבועות הפחית את התסמינים ב-64%; הטיפול ב-100
מיליגרם אחת ל-4 שבועטות הפחית את התסמינים ב-45%; הטיפול בפלצבו הפחית את
התסמינים ב-18%.

לגבי תלונות על תופעות לוואי, השכיחה בהן
היא דלקת גרון ונזלת שהופיעו ב-28% ממטופלי
dupilumab וב-26% ממטופלי פלצבו. כאבי ראש בכלל
הטיפולים ב-
dupilumab  (11% בממוצע) לעומת 3% בקבוצת הפלצבו; בחילה
והקאות בכלל הטיפולים בתכשיר (3% בממוצע) לעומת 7% בקבוצת הפלצבו; זיהומים
בקטריאליים בכלל הטיפול ב-
dupilumab
(8% בממוצע) לעומת 12% בקבוצת פלצבו; זיהומים בדרכי הנשימה העליונים (7% בכלל
טיפולים ב-
dupilumsb) לעומת 18% בקבוצת פלצבו;

זיהוים באזורי עור או ברקמות רכות (7% בכלל טיפולים ב-
dupilumsb) לעומת 8% בקבוצת פלצבו; זיהומים בדרכי השתן
(6% בממוצע בכלל הטיפולים ב-
dupilumab)
לעומת 10% בקבוצת פלצבו; דרמטיטיס ואקזמה (20% בממוצע בכלל הטיפולים
ב-
dupilumab) לעומת 20% בקבוצת פלצבו;
התלקחויות של
atopic
dermatitis


(ב-17% בממוצע מכלל הטיפולים ב-
dupilumab) לעומת 18% בקבוצת פלצבו; כאבים בשרירי שלד
וברקמות רכות (ב-5% בממוצע מכלל הטיפולים ב-
dupilumab) לעומת 8% בקבוצת פלצבו; כאבי גב (ב-3%
בממוצע מכלל הטיפולים ב-
dupilumab) לעומת 8% בקבוצת פלצבו;
זיהומים, גירויים ודלקות בלחמית העין (ב
7%- בממוצע מכלל הטיפולים ב-dupilumab) לעומת 3% בקבוצת פלצבו;
הדבקות בנגיף שלבקת חוגרת (
herpes zoster)
ב-1% בממוצע מכלל הטיפולים ב-
dupilumab
לעומת 2% בקבוצת פלצבו; מקרי הדבקת הרפס של הפה והרפס
simplex ב-4% בממוצע מכלל הטיפולים ב-dupilumab לעומת 0% בקבוצת פלצבו; שיעור הטיפולים
במקרי חרום נרשמו ב-4% בממוצע מכלל הטיפולים ב-
dupilumab לעומת 7% בקבוצת פלצבו; נטישה של הניסוי
בעיצומו כתוצאה מתופעות לוואי בלתי נסבלות נרשמה ב-7% בממוצע מכלל הטיפולים ב-
dupilumab לעומת 5% בקבוצת פלצבו. ניתן לומר לסיכום
תופעות הלוואי השונות שכלל הטיפולים ב-
dupilumab לא גרמו לתופעות אלה באופן העולה משמעותית
על תופעות הלוואי בקבוצת פלצבו; נהפוך הוא, ברוב הגדול של סוגי תופעות הלוואי
מטופלי
dupilumab אף נהנו מאחוז נמוך יותר של
תופעות לוואי בהשוואה לטיפולים בפלצבו.  

חשיבות רבה של הנתונים האחרונים המצביעים
על תופעות לוואי קלות יחסית, והיא אף בולטת ביתר שאת  בהשוואת תופעות לוואי אלו, לממצאים בטיפול
בציקלוספורין, להשגת המטרה של דיכוי של תאי חיסון וציטוקינים המשפיעים על מהלך
הדלקת האטופית של העור. באופן כללי ניתן לומר שציקלוספורין הוא בעל פרופיל בטיחותי
לא אידיאלי בכל שהוא עלול להגביר לחץ-דם, יש לו השפעה טוקסית על הכליות, הוא מגביר
את השיעור של זיהומים שונים, ואף את הסיכון לממאירויות לאחר שימוש ממושך.

הצלחתו של dupilumab כטיפול קו-ראשון יחידני או בשילוב עם
תכשירים או טיפולים אחרים, מותנית כמובן בהצלחת הטיפול בניסויים קליניים בהיקף
גדול, אך אין ספק שיש כאן תכשיר שנראה מבטיח ביותר. מיליוני אנשים ברחבי העולם
שאיכות חייהם נגרעת בשל מפגע עור זה, יצפו בתקווה רבה לבשורות חיוביות מתכשיר זה.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים