DORA: התרופה המובטחת של Bayer למניעת נדודי שינה, הורדמה לפרק זמן נוסף על ידי ה-FDA

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אלה העולים על יצועם ושוקעים מיד בשינה ערבה עד עלות השחר כשגרה מובנת מאליה, אינם יכולים לשער את מצוקתם של הסובלים כרונית מקשיי שינה: בקושי להירדם או  בקושי להתמיד בשינה רצופה. נדודי שינה או מה שידוע כ-insomnia, היא כידוע תופעה שכיחה ויש המעריכים שיותר מ-30 מיליון אמריקנים, או עשירית מכלל האוכלוסייה שם, סובלים משינה טרופה, וכשליש מתוכם, 10 מיליוני גברים ונשים שם הם צרכנים קבועים של גלולות שינה.

עד כה התכשירים המקובלים לטיפול בנדודי שינה, כגון zolpidem (המוכר בשם המותג Ambien) או eszopiclone המוכר לציבור כ-Lunesta, לא היו חפים מתופעות לוואי מרובות.

Ambien, תרופה היפנוטית הפועלת על ידי שדרוג פעילותו של הנוירוטרנסמיטור GABA שהוא המוליך העצבי המעכב השכיח ביותר במערכת העצבים המרכזית, על ידי קישור של Ambien לקולטנים GABAA באותו אתר קישור כמו התרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים.

בינואר 2013 הודיע ה-FDA שהוא דורש מיצרני תכשיר זה לקצץ כדי מחצית את המינון לנשים, לאחר שנמצא שהוא גורם לאנשים לחמרמורת (hangover) בצורת ישנוניות בבוקר שלמחרת, ויש גם המלצה לקצץ במינון התכשיר לגברים. מסתבר שבגברים המטבוליזם של Ambien  מהיר יותר, ובהתאם גם תקופת מחצית החיים שלו קצרה יותר.

המגבלות בשימוש ב-Ambien רבות, החל מהגבלת השימוש ל-4 שבועות בלבד, בעיות של תגובה אלרגית חריפה, שיבושים בחשיבה ובהתנהגות אגרסיבית, החמרת דיכאון כולל מחשבות אובדניות, השפעות על מערכת העצבים המרכזית וההיקפית כגון שיבוש בקואורדינציה, בלבול, אופוריה, קושי להתרכז, ניתוק, בעיות שכחה, השפעות על מערכת העיכול מכל סוג שהוא, השפעות על מערכת הדם כגון אנמיה, לויקופניה, שטפי דם תת-עוריים, השפעות על מערכת החיסון, על העור על מערכת הנשימה, הרבייה, והשלד.

לא ניכנס כאן לפירוט של כל תופעות הלוואי עליהן דווח, אך מתגנבת התחושה היא שאולי כדאי להתמיד עם מצוקות השינה, מאשר להיחשף לכל כך הרבה תופעות לוואי פוטנציאליות של תכשיר זה.

גם התכשיר האחר, Lunesta, שהיא גלולת שינה יעילה הפועלת אף היא ברמת הקולטנים של GABA שתעזור להירדם, עלולה לגרום למגוון ניכר של תופעות לוואי כגון טשטוש, הלוצינציות, רדימות ביום שלמחרת, בעיות בקואורדינציה ובזיכרון.

כמו כן ייתכנו כאבי ראש, בחילה, הקאות, צרבת בדרכי העיכול העליונים, ירידה בדחף המיני, כאבים בעת המחזור, הגדלת רקמת השד בגברים (גינקומסטיה), פריחה עורית, גרד, חרלת (urticaria),קושי בנשימה ובבליעה, נפיחות בעיניים, בפנים, בשפתיים, בלשון, בגפיים, ורבות נוספות.

נראה שלמרות כל תופעות הלוואי הפוטנציאליות של שני תכשירים מובילים אלה בשוק התכשירים לטיפול בבעיות שינה, לא מנע הדבר מכירתם בארה"ב בלבד בסכום כולל של כ-2.5 מיליארד דולר בשנת 2005, מחירם של 43 מיליון תרשימים של תרופות אלה באותה שנה.

בנתונים אלה יש הוכחה עד כמה חיוני פיתרון תרופתי או אחר, שיסייע לנו להירדם, ולהתמיד בשינה טובה עד היקיצה בבוקר.   

 אכן, מאמצים ניכרים בתחום תכשירי השינה הולידו גישה חדשה, וב-22 למאי 2013, וועדה מייעצת של ה-FDA, הצביעה בעד אישור שיינתן לתכשיר suvorexant של חברת Merck  לשמש כתכשיר עזר לשינה שפעילותו נועדה למנוע יקיצה ולא בהכרח לסייע בהירדמות. תכשיר זה הוא ראשון מסוגו שניתן להגדירו כ-dual orexin receptor antagonist  (או DORA), ונרחיב כאן את הדיון בסגולותיו.

כמו שמקובל במחקר הרפואי, לא אחת נושא של מחקר בתחום אחד, הופך להיות רלוונטי בתחום שונה לחלוטין. בשנת 1998, קבוצת מחקר במכון Scripps בסן דייגו, בראשות Gregor Sutcliffe, בחן בהיפותלמוס שבמוח אחר מציאות של גנים הקשורים לנושאי השמנת-יתר (obesity).

מחקר זה הביא לזיהוי של שני פפטידים שכונו על ידי חוקרים אלה hypocretins.

היפוקרטינים הם למעשה נוירוטרנסמיטורים פפטידיים המעודדים ערנות, עֵרוּת ותיאבון, והם מיוצרים בהיפותלמוס במספר קטן מאוד של תאים באופן יחסי, בסך הכול ב-10,000 עד 20,000 תאים.

יחד עם זאת, האקסונים של התאים מייצרי היפוקרטין, אותן שלוחות ארוכות של תא העצב, מתפשטים לכל חלקי המוח וחוט השדרה, ושם נמצא גם את הקולטנים אליהם נקשר היפוקרטין. צויין שנוירוטרנסמיטור זה מעודד ערות אך גם תיאבון, שתי ישויות שאינן קשורות אחת לשנייה באופן המובן מאליו.

ואמנם היפוקרטין קיבל את שמו כיוון שהוא מיוצר בהיפותלמוס, אך גם כיוון שיש לו דמיון מסוים להורמון המופרש במעי, וידוע כ-secretin, המשפיע על בלוטת הלבלב להפריש הורמונים ואנזימים המסייעים לתהליך עיכול המזון.

 במקביל לזיהוי היפוקרטין, ובאופן בלתי תלוי, חוקרים במכון ע"ש Howard Hughes במרילנד, בראשות Masashi Yanagisawa, שניסו לזהות ליגנדים הנקשרים במוח ל-G-protein coupled receptors, זיהו 2 פפטידים שמקורם בהיפותלמוס, וכאשר הזריקו פפטידים אלה לתוך מוחות של עכברים עודדו אצלם תיאבון ואכילה, ולכן העניקו להם את הכינוי orexins (מהמילה היווניתorexis , או תיאבון.

עד מהרה הסתבר ששני ההיפוקרטינים ושני ה-orexins, חד הם, והיום מקובל לכנות אותם orexin A ו-orexin B. יש זהות של בערך 50% בין 2 הפפטידים הללו, כאשרorexin A  הוא פפטיד באורך של 33 חומצות אמינו, ואילו orexin B מכיל 28 חומצות אמינו.

מחקרים מצביעים על כך ש-orexin A הוא בעל חשיבות ביולוגית גדולה יותר בין השניים, ולמרות שהם מיוצרים על ידי מספר מאוד קטן יחסית של תאי עצב באזורים הלטראלי והאחורי של ההיפותלמוס, השפעתם ניכרת במוח כולו. פפטידי ה-orexin נקשרים לשני קולטנים ספציפיים (OX1 ו-OX2) המחוברים לחלבוני G. חשיבותם של פפטידי orexin משתמעת גם מהעובדה ששניהם פפטידים שהשתמרו לאורך האבולוציה, ומוצאים אותם בכל בעלי החוליות.

מיד לאחר זיהוי ה-orexins החל מתברר הקשר בין חסר בפפטידים אלה או בפגם בקולטנים שלהם לבין הנטייה לישנוניות ורדימות לעתים בשעות היום, תופעה הידועה כנרקולפסיה, המשותפת לבני אדם ולבעלי חיים.

עד מהרה נמצא גם שאנשים הלוקים בתופעת הנרקולפסיה יש להם סבירות גבוהה יותר להיות אנשים שמנים, מה שמעיד על כך שחסר ב-orexin התורם להופעת נרקולפסיה קשור גם לתת פעילות של רקמת השומן החוּמה (BAT או brown adipose tissue), ולמצבי "חסר אנרגיה" כמו אלה הקשורים לנטייה להירדמות.

 נראה אם כן שאחת מפעילויותיו המרכזיות של orexin היא לעודד ערנות או ערות (wakefulness), וכן שתאי העצב המייצרים פפטיד זה, מגרים מערכות שונות במוח המשחקות תפקיד בערנות, כגון מערכות המפרישות דופאמין, נור-אפינפרין, היסטמין ואצטילכולין. בשנת 2000 נתגלתה מוטציה בקולטן ל-orexin בכלבי דוברמן, שגרמה להם לנרקולפסיה, ובאותה עת נמצא גם בעכברי knock out, בהם שיבשו בצורה יזומה את הגן המייצר orexin, שעכברים אלה סובלים מנרקולפסיה. לעומת זאת באותם בעלי חיים להם הוזרק orexin A, השתפרה הערנות, עלתה טמפרטורת הגוף, השתפרה התנועתיות והייתה עליה ניכרת בהוצאת אנרגיה בעצם פעילות היתר.  

מתקבל הרושם שמערכת ה-orexin חיונית יותר לוויסות האנרגיה שהגוף מוציא, מאשר היא משפיעה על צריכת מזון.

למעשה, בני אדם הלוקים בנרקולפסיה על רקע חסר orexin, סובלים מהשמנת-יתר ולאו דווקא מירידת במסת הגוף (BMI), מה שהיה צפוי אם orexin היה משפיע בעיקר כפפטיד המעודד תיאבון ואכילה.

ראייה נוספת לכך שחסר orexin אחראי לנרקולפסיה, באה מניסויים בקופים, בהם מניעה יזומה של שינה למשך 30-36 שעות ברציפות, ולאחר מכן הזרקתם עם orexin, מקלה באופן משמעותי על החסכים הקוגניטיביים שנצפים בקופים לאחר פרק זמן ממושך של חוסר שינה.

ממצא מעניין נוסף הוא שבבני אדם, נרקולפסיה כרוכה לעתים המוטציה גנטית ספציפית בקולטן של תאי T. מוטציה זו גורמת למערכת החיסון לתקוף ולהרוג תאי עצב מייצרי orexin, נראה אם כן יש אפשרות שלפחות בחלק מהאנשים הסובלים מנרקולפסיה על רקע חסר ב-orexin, הדבר נובע ממפגע אוטו-אימוני.

כיוון ש-orexin מגביר את התיאבון,  צפויים יחסי גומלין בינו לבין שני ההורמונים המעודדים או מדכאים תיאבון, ghrelin ו-leptin. אכן הראו לאחרונה שנוירונים מייצרי orexin בהיפותלמוס, מעוכבים על ידי לפטין אך משופעלים לעומת זאת על ידי גרלין.

הידע המצטבר על משמעות Orexin בתחום הערנות, הביא את חברת Merck לרעיון של פיתוח DORA, כאנטגוניסט של קולטני orexin בגישה של הפחתת הערנות, וממילא עידוד השינה.

גם חברות אחרות בחנו את רעיון נטרול הקולטן ל-orexin, אך עם הצלחה פחותה מזו של Merck. בשנת 2008, יצרו חברת GlaxoSmithKline וחברת Actelion שיתוף פעולה לפיתוח של התכשיר almorexant, אך בינואר 2011 החליטו על הפסקת ייצורו בגלל בעיות של בטיחות תכשיר זה. חברת GSK החליטה בפברואר 2013 על הפסקת מאמציה בניסויי Phase II של תכשיר אחר מאותו סוג, SB-649868.   

אחד האתגרים המעשיים של חברת Merck נובע מהעובדה שהקולטנים ל-orexin הם חלבונים גדולים יחסית, וקשה לחסום אותם עם מולקולות שהן קטנות דיין באופן שתהיינה מסוגלות גם לעבור את המחסום דם-מוח (blood brain barrier).

המאמץ של מדעני Merck בתחום זה החל כבר בשנת 2006, בניסויים מוקדמים בחולדות, בהם נמצא שהזרקת תכשיר DORA 22 בריכוזים הנמוכים פי-30 מהריכוזים של תכשירי שינה אחרים, גרמה להם שינה ארוכה ועמוקה יותר ולא גרמה להם לבעיות שכחה או קוגניציה אחרות שהופיעו בחולדות שטופלו ב-Valium, או בתכשירי השינה כגון Ambien ו-Lunesta.

גם ניסויים בקופי Rhesus הראו שהטיפול ב-DORA 22, לא גרם לקופים המטופלים תופעות לוואי לא רצויות בתחום ההכרה והזיכרון.

כאמור, ועדת המומחים של ה-FDA הצביעה באופן התומך ברעיון של DORA כגישה חדשה בתחום בעיות השינה. אך מספר בעיות בטיחותיות עדיין קיימות.

אחת הבעיות המודגשות בהקשר של תכשירים מעודדי-שינה, היא שאחוז גבוה מאלה הנוטלים תכשירים אלה, נוהגים בעצמם למחרת בבוקר לעבודתם או לעיסוקים אחרים, ויש ראיות ממשיות לכך שמספר תאונות דרכים, נגרמו בהם היו מעורבים נהגים שצרכו תכשירים אלה בלילה הקודם לתאונה.

ועדת המומחים שדנה באישור ל-DORA הביעה דאגה מהנתונים של "ישנוניות בבוקר שלמחרת" שהתבררו באותם ניסויים בהם טופלו משתתפי ניסויי Phase III משך 3 חודשים בתכשיר הנבחן במינונים של 40 מיליגרם לאנשים צעירים יחסית, ו-30 מיליגרם בקשישים. חברי הוועדה הביעו הסתייגות מהמינון הגבוה מבין השניים, אם כי הדגישו שתופעות הלוואי של תכשיר זה בפירוש היו קלות יותר מאשר מקובל עם התכשירים הקיימים.  

יש להדגיש שבניסויים הקליניים המקדימים עם DORA, לא נערכה השוואה "ראש בראש" בין יעילות תכשיר זה באותו מדגם של נבדקים עם תכשירי השינה הקיימים בשוק. יתרה מכך, ידוע שרבים אלה הסובלים מנדודי שינה הם אנשים עם רקע פסיכולוגי מורכב, לפעמים דיכאוניים, כאלה לאחר אירועים טראומטיים וכו'.

בניסויים המקדימים עם תכשיר DORA נכללו משתתפים עם בעיות שינה שלכאורה אינם סובלים באופן בולט לעין של בעיות פסיכולוגיות יוצאות דופן.

בסופו של תהליך הבחינה המוקפד של ה-FDA יצאה ב-1 ביולי 2013 הודעה מפתיעה במקצת, במיוחד לאור ההמלצה החיובית של הוועדה המייעצת אך 5 שבועות קודם לכן: ה-FDA הודיע לחברת Merck  ש-DORA עדיין לא בשלה להיות משווקת כתכשיר לסיוע לשינה טרופה.

מטרת Merck הייתה לשווק את התכשיר במינונים של 15 ו-20 מיליגרם, אך FDA סבור שהחברה חייבת להפחית מינון זה ל-10 מיליגרם ללילה, מה שיאלץ את החברה להתחיל בסדרת ניסויים קליניים שיבחנו את יעילות המינון המוצע המוקטן.

אמנם בהצבעת הועדה המייעצת בחודש מאי, ההצעה הייתה 13-3 בזכות התכשיר, אך פנל מומחים זה היה הרבה יותר חלוק בדעתו באשר לסוגיה הבטיחותית: כאן הצביעו 7 בהסכמה לתכשיר במינון של 20 מיליגרם, ואילו 8 טענו נגד בנושא הבטיחות של DORA במינון זה, כאשר שניים נמנעו.

ה-FDA  אף דרש לשקול מינון של 5 מיליגרם, באופן שמטופלים הנוטלים במקביל תכשירים מעכבי CYP3A4, יוכלו גם הם לצרוך DORA. כידוע CYP3A4 הוא מרכיב חשוב במערכת האנזימטית של ציטוכרום P450  בכבד, אנזימים הקשורים למטבוליזם של תרופות רבות בין השאר, וכאשר מעמיסים על מערכת זו ריכוז גבוה מדי של תרופות בעת ובעונה אחת, הדבר עלול להפחית את יעילותן.

וכך, הדרישות האחרונות של ה-FDA מחברת Merck, שומטות במידה מסוימת את השטיח מתחת לרגלי הוגי תכשיר החדש ומפתחיו. נראה שלפחות בתקופה הקרובה יזדקקו אלה מאיתנו ששינתם לקויה, לגייס עייפות רבה על מנת להירדם, ולהתמיד בשינה.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע