פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
דומה שהתנופה בתחום התרופות החדשות למניעת אוסטאופורוזיס, או לפחות להקלת התרחיש הזה, בו רקמת העצם מתדלדלת בדרך כלל בגיל המתקדם, תנופה זו הופכת נמרצת מאוד בשנים האחרונות, ואין ספק שהיא תולדה של היקף ונזקי המפגע הזה.
כידוע תהליך האוסטיאופורוזיס מאופיין על ידי חולשת עצמות המוּעדוֹת לשברים. עצם בריאה וחזקה נובעת משיווי משקל בין תהליך בניית העצם ותהליך ספיגתה. פגיעה באותו שיווי משקל עדין של פעולת התאים בוני העצם, אוסטאובלסטים, והתאים הורסי העצם, אוסטאוקלסטים, עלולה להוביל לאוסטאופורוזיס.
רוב התרופות הקיימות נועדות להפחית את פעילות האוסטאוקלסטים ובכך הן אמנם מונעות ספיגה והרס נוספים של העצם, אך באותה מידה מונעים יצירת עצם חדשה, בשל ההדדיות והשילוב של פעולת התאים בוני העצם והתאים הורסי העצם.
במאמר סקירה שפרסם לאחרונה David Goldzman, מנהל המרכז לחקר העצם באוניברסיטת McGill בקנדה, הוא מדגיש שהתרופות המקובלות עד עתה אינן מצליחות למנוע באופן יעיל ומוחלט הופעת שברי עצם בקשישים. הן אמנם מצליחות להפחית את סכנת השברים ב- 30 עד 70%, אך רובן יעילות יותר במניעת שברי חוליות עמוד השדרה, אך הן פחות יעילות במניעת שברי צוואר הירך (hip fracture), שהם השברים היותר שכיחים בקרב קשישים והם גם הגורמים לסבל, לתלות ואובדן תפקוד עצמאי, לירידה בחדוות החיים ובמוטיבציה, ולמוות טרם עת.
בערך 30% מהנשים הלבנות סובלות מדרגה זו אחרת של אוסטאופורוזיס, עם דרגת סיכון של 40% ללקות בשברי עצם בשלב זה או אחר של חייהן. אך הבעיה המוכרת לרופאים רבים, ואף למטופלים עצמם, שברבות מהאחרונות המתחילות להיות מטופלות טיפול תרופתי נגד אוסטאופורוזיס, ההיענות (compliance) לטיפול אינה מהמשובחות, כאשר מחקר של Cramer, שהתפרסם ב-2007 ב-Osteoporosis International, הראה שפחות מ-50% מהמטופלות בביפוספונאטים עדיין נוטלות תרופות אלה מקץ שנה מתחילת הטיפול.
תרופות שונות למניעת ספיגת עצם נוסו במרוצת השנים: אסטרוגנים, ביפוספונאטים (alendronate המוכרת כ-Fosamax, riserdronate, ibandronate, zoledronate), קלציטונין ו-raloxifene, שאמורות לחזק את העצם, ולהפחית את סיכוני השברים. רלוקסיפן שייכת למשפחת תרופות מונעות ספיגת עצם הידועה כ-SERMS , או- selective estrogen receptor modulators, המומלצת לנשים בגיל חדלון הווסת, בהן רמת האסטרוגן בגוף נמוכה מה שעלול להגביר את ספיגת העצם, ולהחשת איבוד רקמת העצם.
תרופות אלה אמורות להגביר את צפיפות העצם, בין השאר על ידי הארכת תהליך המינרליזציה, שמירה על המיקרו-ארכיטקטורה של העצם, והפחתת תהליך ניקוב והתחררות העצם (perforation and porosity). תרופה נוספת, teriparatide, היא למעשה הורמון יותרת בלוטת התריס אנושי ריקומביננטי (rPTH), המשמש דווקא כתרופה אנאבולית שתפקידה לעודד את האוסטאובלסטים, התאים יוצרי העצם, בבנייתה. תרופה אחרת, strontium ranelate, מגלמת לכאורה את שתי התכונות של מניעת ספיגת עצם, ועידוד יצירת עצם.
אך כל התרופות שהוזכרו, בנוסף ליתרונותיהן, סובלות גם ממגבלות. לביפוספונאטים הנלקחים באופן פומי, יש דרישות נטילה מורכבות (הצורך בצום לפני ואחרי נטילתן עם מים בלבד), והם עלולים לגרום לתסמינים במערכת העיכול העליונה. לעומתם ביפוספונאטים הניתנים בהזרקה תוך ורידית מחייבים טיפול במרפאת עירויים באופן מבוקר וגוזל זמן. נטילת אסטרוגנים ורלוקסיפן כרוכה בסיכונים למערכות גוף אחרות כגון אירועים של קרישת יתר. שימוש ב-teriparatide כרוך בהזרקה עצמית תת-עורית יומיומית, והיא אף יקרה יחסית.
בימים אלה של סוף אוקטובר 2009, אמור ה- FDA להחליט האם לאשר את השימוש בתרופה ראשונה מסוגה בתחום האוסטאופורוזיס, שפותחה על ידי חברת Amgen, והיא למעשה נוגדן חד-שבטי ממקור אנושי human monoclonal antibody, ששמה denosumab.
אם אמנם תתקבל המלצת הוועדה המקצועית של ה-FDA, תהיה התרופה denosumab המולקולה הראשונה עם מנגנון פעולה חדשני שתיכנס לשוק התרופות לאוסטאופורוזיס מאז שנת 2002. היתרון המיידי הראשון של תרופה זו, שהיא ניתנת בהזרקה תת-עורית אחת ל-6 חודשים, טיפול הנחשב מזערי וצפוי לזכות להיענות גבוהה.
בדומה לתרופות רבות לטיפול באוסטאופורוזיס, גם denosumab פועלת למניעת ספיגת עצם ושברי עצם. תרופה זו, כאמור נוגדן חד-שבטי, נקשרת וחוסמת את פעולת החלבון הליגנדי RANKL, שנקשר בתאים לקולטן הידוע RANK, שזה משפיע על גורם בגרעין התא הידוע כ- κB, המעודד יצירתם ופעילותם של אוסטאוקלסטים.
אכן RANK או Receptor Activator KappaB, הוא החלבון המשפעל את גורם השעתוק הגרעיני κB המעודד סינתזת DNA, ועל ידי התקשרות denosumab לליגנד RANKL הנקשר ל-RANK הוא מונע התמיינות ופעילות של התאים "זוללי" העצם, האוסטאוקלסטים. חשוב להזכיר שבגופנו קיים חלבון אנדוגני הידוע כ-OPG או osteoprotegrin, שהוא ציטוקין היכול לעכב את יצירת האוסטאוקלסטים. OPG הוא הומולוג של RANK, והוא נקשר גם כן ל-RANKL והוא משפיע על ידי עיכוב ההתמיינות של של תאים קדם-אוסטאוקלסטים לתאים אוסטאוקלסטים בוגרים. ייצור OPG בגוף מעודד על ידי ההורמון אסטרוגן, כמו גם על ידי התרופה strontium ranelate.
ב-13 באוגוסט 2009, התכנסה הוועדה המייעצת של ה-FDA, והמליצה פה-אחד על אישור denosumab לטיפול בתהליכי אובדן עצם בנשים בגיל המעבר, וכן לטיפול בגברים עם סרטן הערמונית המקבלים טיפול תרופתי להפחתת רמת האנדרוגנים בגופם, טיפול הגורם לירידת צפיפות העצם.
יחד עם זאת לא אישרה ועדה זו טיפול בתרופה האמורה בנשים עם סרטן השד, העוברות טיפול להפחתת רמת האסטרוגנים, טיפול העלול לגרום לירידה בצפיפות העצם.
בעיתוי לא מקרי כנראה, מתפרסמים באוגוסט 2009 ב-New England Journal of Medicine, תוצאות שני ניסויים קליניים עם denosumab, המצביעים על כך שתרופה זו יעילה מבחינת ההשפעה שלה במטופלות עם אוסטואופורוזיס לא פחות מהתרופות היעילות ביותר מבין הביפוספונאטים.
שני ניסויים אלה כללו יותר מ-7,800 נשים בגיל המעבר הסובלות מאוסטאופורוזיס, וקרוב ל-1,500 גברים עם סרטן הערמונית. נמצא ש-3 שנים של טיפול הפחיתו משמעותית שברי עמוד שדרה באופן שבקבוצת המטופלים ב-denosumab נמצאו 2.3% עם שברים אלה לעומת 7.2% של שברים בקבוצת הפלצבו.
אם תאושר סופית, צפוייה denosumab לשלוט כאחת התרופות המובילות בתחום המניעה של אוסטאופורוזיס, בעיקר לגבי אותם מטופלים הסובלים מתופעות לוואי בטיפול בביפוספונאטים. תרופה זו יכולה להיות חלופה טובה גם למטופלים עם אי ספיקת כליות, שאינם יכולים ליטול ביפוספונאטים שכן תפקיד הכליות הוא לפנות תרופות אלה. יתרון נוסף ל-denosumab על פני הטיפול בביפוספונאטים הוא תקופת מחצית החיים הארוכה של התרופה באופן שהשפעתה אכן ניכרת למשך 6 חודשים עד לטיפול הבא.
כדאי להתעכב על הניסוי הקליני האקראי כנגד פלצבו בו הוערכה יעילותו ובטיחותו של denosumab, שהתכוון לאוכלוסיית יעד של נשים בגיל המעבר (גיל ממוצע של 63 שנה) עם צפיפות עצם נמוכה, להן מדד T-score של צפיפות חוליות השדרה של 1.8- עד 4.0- , או עםT-score של עצם צוואר הירך של 1.9- עד 3.5-, המעידים על צפיפות עצם נמוכה.
הנשים בניסוי חולקו ל-9 קבוצות, כאשר בכל קבוצה בין 41 ל-54 נשים, והטיפולים היו הזרקות תת-עוריות של denosumab במתווה של 6, 14, או 30 מיליגרם אחת ל-3 חודשים, או 14, 60 100 או 210 מיליגרם, אחת ל-6 חודשים. שתי קבוצות הביקורת טופלו ב-Fosamax במינון של 70 מיליגרם אחת לשבוע, וכן קבוצת פלצבו. כל משתתפות הניסוי לקחו מדי יום באופן פומי תוספי סידן (1,000 מיליגרם), וויטמין D (400 יחידות).
מבחינה אתנית, 85% ממשתתפות הניסוי היו לבנות, 11% היספניות ו-3% שחורות. לאחר 12 חודשים מתחילת הניסוי, הטיפול ב-denosumab הביא לעלייה של 3.0 עד 6.7% בצפיפות חוליות השדרה המותניות בתלות במינון ובמשך הטיפול, כאשר בקבוצת הפלצבו נרשמה אף ירידה של 0.8% בצפיפות העצם באזור האמור. לגבי צפיפות העצם בצוואר הירך בנשים אלה, denosumab העלה את הצפיפות ב-1.9 עד 3.6%, כאשר בקבוצת הפלצבו נרשמה ירידה של 0.6%.
בשליש הרחיקני (דיסטאלי) של עצם הרדיוס העלייה בצפיפות העצם במטופלות denosumab הייתה צנועה יותר, 0.4 עד 1.3% בלבד, אך בקבוצת הפלצבו נרשמה אף ירידה של 2.0% בצפיפות העצם באזור זה. כן התברר שהטיפול ב-30 מיליגרם denosumab אחת ל-3 חודשים, או הטיפול בתרופה זו במינון 60 מיליגרם אחת ל-6 חודשים, נתנו עלייה דומה בצפיפות חוליות השדרה בהשוואה לטיפול ב-Fosamax, ולשני טיפולים אלה ב-denosumab היו אף יתרונות לגבי העלייה בצפיפות עצם צוואר הירך והרדיוס הרחיקני, בהשוואה ל-Fosamax.
כיוון ש-82% מהנשים שהחלו בניסוי החליטו להמשיך בו למשך שנה נוספת, נבדקה השפעת denosumab על צפיפות העצם מקץ שנתיים של טיפול. בהתאם למינון התרופה, העלייה בצפיפות חוליות השדרה המותניות לאחר 24 חודש הייתה בין 4.13 ל-8.89% לעומת ירידה של 1.18% בקבוצת הפלצבו. מגמה חיובית של עלייה בצפיפות העצם בהשוואה לפלצבו נרשמה מקץ 24 חודשי טיפול גם לגבי עצם צוואר הרך וגם לגבי עצם הרדיוס הרחיקני. גם מבחינה בטיחותית, נמצא שטיפול ב-denosumab אפילו ל-24 חודש נטול תופעות לוואי משמעותיות ודומה בהחלט לתופעות לוואי בקבוצת הפלצבו.
אך denosumab שעוד לא נולד רשמית לאוויר העולם, לבטח לא תהיה התרופה האחרונה בתחום זה. חברת Merck כבר ממתינה מעבר לפינה עם odanactib, שהיא תרופה המעכבת את פעילות האנזים הפרוטאוליטי catepsin K, בפועל בעיקר באוסטאוקלסטים, התאים הורסי העצם. האנזים catepsin K, מפרק את החלבון קולאגן, המרכיב החשוב של רקמות סחוס ועצם, לכן מובנת חשיבותו של מעכב האנזים הזה, במניעת פעילות הרס רקמת העצם. יתרון של odanactib הוא בכך שלמרות שהוא מונע תהליכי הרס העצם, הוא אינו מונע את פעילות התאים האוסטאובלסטים, בוני העצם.
תרופה אחרת העומדת ממש בפתח, שפותחה על ידי Amgen, ידועה כ-AMG-785, והיא למעשה נוגדן חד-שבטי, שסימונו mAb CDP-7851, המכוון כנגד החלבון sclerostin, שהוא חלבון המונע את יצירת רקמת העצם על ידי אוסטאובלסטים. ברור אם כן, שאם הנוגדן החדש יכול לנטרל את פעולת החלבון sclerostin, פרוש הדבר פעולה יעילה יותר של בניית עצם.
פיתוח תרופות חדשות ויעילות בתחום האוסטאופורוזיס הוא אם כן תהליך דינאמי המרכז משאבים רבים. לא תמיד המאמצים לפתח תרופות חדשות ויעילות מוכתרים בהצלחה. הנה לדוגמה, באוגוסט 2009 הודיעה חברת Lilly שהיא מפסיקה לפתח את תרופת ה-SERM האחרונה שלה, arzoxifene, וזאת לאחר 5 שנות ניסויים קליניים במסגרת phase III. החברה הגיעה למסקנה שלתרופה זו אין יתרונות משמעותיים על פני תרופות שכבר משמשות בשוק זה. אך כישלון זה לא ירפה את ידי התעשיות הפרמצבטיות בתחום הטיפולים למניעת והקלת התהליך של דלדול העצם, שכה רבים מאיתנו סובלים ממנו במעלה השנים….או במורדן.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
