חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Dasatinib: תרופה חדשה לטיפול במקרי לויקמיה מְיֶאלוֹאידית כרונית (CML) עמידים ל-Gleevec.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

Dasatinib: תרופה חדשה לטיפול במקרי לויקמיה מְיֶאלוֹאידית כרונית (CML) עמידים ל-Gleevec.
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כשאנו צופים בהופעתן, חדשות לבקרים, של תרופות “חדשות ומבטיחות” למחלות סרטן למיניהן, עולות בנו תחושות של הקלה ותקווה אך אלה מהולות לעתים בספקנוּת בנוסח Déja vu. מחד גיסא ההכרה שהמחקר הרפואי שוקד במרץ על פיתוחן של גישות ותרופות חדשות להדברת נגע הסרטן; אך מאידך גיסא אנו זוכרים לא מעט תרופות חדשות למלחמה בסרטן בדור האחרון, שהתקבלו בהתלהבות אך תוחלתן נכזבה בהמשך, לפחות באופן חלקי. בכך יש להדגיש ביתר שאת את ערמומיותו של התהליך הסרטני, שמנגנון היווצרוֹ ודרך התפתחותו עדיין לא ברורים לנו עד תום, ועוד חמורה מכך העובדה שמוטציות מסובכות גורמות למיעוט מהתאים הסרטניים לפתח עמידות לתרופות, הפועלות באופן יעיל כנגד רוב התאים הסרטניים מאותו סוג. הפעם נחשוֹף תרופה שעלתה זה עתה על המדפים, והיא דוגמה נאותה למוּרכּבוּת הרבה הכרוכה בתכנון תרופות חדשות למחלות ממאירות.

בסוף שנת 1999 בכינוס השנתי של האגוד ההמטולוגי האמריקאי, התבשרנו לראשונה על תוצאות מבטיחות של טיפול בחולים עם לויקמיה מיאלואידית כרונית (להלן CML) בתרופה imatinib ששֻווקה על ידי החברה השוויצרית Novartis תחת השם Gleevec. ההבטחה הגדולה בתחילת העשור הייתה בעצם הרעיון של פיתוח תרופה שתפעל באופן מדויק כנגד מטרה מולקולארית מסוימת וספציפית המצויה רק בתאים סרטניים, וכך תוכל לפגוע ואף להשמיד את אלה בלי לפגוע בתאים בריאים בגוף, ובכך נמנע תופעות לוואי רעלניות של תרופות אנטי-סרטניות ברקמות בריאות. Gleevec תוכנן כמעכב של האנזים טירוֹזין קינאזָה (להלן TK) המהווה חלק מקולטן (receptor) הממוקם על פני הממברנה החיצונית של תאים סרטניים.
פעולת האנזים TK היא בהוספת שייר פוספט על חומצת האמינו טירוזין שהיא חלק מהקולטן האמור, ובכך הוא מעודד קישורם של הורמונים וגורמי גדילה (growth factors) אל התאים הסרטניים, ומגביר את שגשוגם. פעילות התרופהGleevec נובעת מהתקשרותה אל הקולטן האמור והיותה מעכבת את האנזים TK, ובכך מחלישה או אולי אף מונעת את קישורם של גורמי הגדילה אל תאי הסרטן, והאטת שגשוגם.

אך עד מהרה הסתבר ש-Gleevec רק מאריך את ההפוגה (רמיסיה) במהלך התקדמות המחלה, ובכך כמובן מאריך את תוחלת חיי המטופל, אך אינו מרפא את המחלה. ואמנם, המשבר הבא והתדרדרות במצב החולה (relapse) מתרחשים בכ-16% ממטופלים לאחר 4.5 שנים מתחילת הטיפול, ואחוז זה אף גבוה יותר באלה בשלב מחלה מתקדם יותר. אנו מתייחסים להתרחשות האחרונה כאל הופעה בתאים הסרטניים של עמידוּת (resistance) ל-Gleevec, ולכן תרוּ אחר תרופה יותר פעילה, אם כי בעלת מנגנון דומה לזה של Gleevec, שאולי תצליח להתגבר על המחלה באותם מקרים בהם התפתחה עמידות ל-Gleevec. כ-95% מהמטופלים מגיבים היטב ל-Gleevec בשלב המחלה המוקדם, אך כ-11% מבין אלה עם מחלה בת שנה כבר יפגינו עמידות לתרופה זו.

שש שנים לאחר מכן, בדצמבר 2005, שוב בכינוס השנתי של אותו אגוד, נמסר על תוצאות מעודדות עם תרופה חדשה, אף היא מעכבת את האנזים TK, ושמה dasatinib, והיא מיוצרת על ידי Bristol-Myers-Squibb, ואף אושרה ביוני 2006 על ידי ה-FDA, לטיפול באלה עם CML בהם מתגלה עמידות לטיפול ב-Gleevec. הבה נתוודע טוב יותר לביולוגיה של מחלה סרטנית זו, כדי להבין טוב יותר את הבעייתיות שבטיפול בה. CML מהווה כ-20% מכלל מקרי הלויקמיה ל-4 קבוצותיה העיקריות, וההתרחשות שלה היא של כ-2 עד 3 מקרים לכל 100,000 מדי שנה. היא שכיחה מעט יותר בגברים כאשר הגיל הממוצע באבחנה הוא 55 עד 60 שנה, ופחות שכיחה בין ילדים בהם היא מהווה רק כ-3% מכלל הלויקמיות בגיל הצעיר.

ישנם רמזים אפידמיולוגיים ששכיחות CML גבוהה יותר באנשים שנחשפו יותר לקרינה. בלמעלה משליש מהמקרים מתגלה המחלה באקראי בבדיקות דם של שגרה, בהעדר תסמינים קליניים. בבסיסה, CML היא מחלה סרטנית בה במח-העצם יש הופעה של תאים סרטניים המתבטאים בריבוי רב של תאי-דם לבנים מסוג גרנולוציטים באופן שספירת הדם עלולה לתת בין 50 אלף למיליון תאים לבנים לממ”ק, כאשר מספרם של אלה בדם תקין אינו עולה על 7,000 לממ”ק. בספירת הדם נמצא אחוז גבוה של נויטרופילים, בזופילים ואאוזונופילים וכן תאים מיאלואידים בלתי בשלים.

בניגוד לצורות הלויקמיה החריפות (acute), ל-CML מהלך אטי יחסית, שמתחיל בדרך כלל כתופעות חולשה ועייפות, חוסר תיאבון וירידה במשקל, לעתים חום, הזעת-יתר, ונפיחות באזור הבטן בעיקר כתוצאה מטחול מוגדל. מקובל שהשלב הכרוני של המחלה נותר יציב עד ל-4 שנים לפני שהוא מתקדם לשלב הבלסטי או השלב המוחש בו גדל הטחול באופן מואץ, תחושה כללית רעה, כאבי עצמות וירידה במשקל. בהמשך תתגבר האנמיה בגין ירידה במספר הכדוריות האדומות מה שיתבטא בחיוורון, וכן טרומבוציטופּניה או ירידה במספר טסיות הדם או טרומבוציטים, מה שמתבטא בדימומים תת-עוריות ונטייה לשטפי דם בחתכים או פציעות קלות. קשרי הלימפה תפוחים אף הם. השלב המתקדם בו מתרחש המשבר הבלסטי, דהינו מעל 20% של תאים בלתי בשלים (בּלסטים) במח העצם וכן בדם ההיקפי. בשלב המשבר הבלסטי כשלושה רבעים מהמקרים הם דמויי לויקמיה מיאלואידית חריפה (AML), וכרבע מהמקרים דמויי לויקמיה לימפוציטית (או לימפובלסטית) חריפה (ALL).

CML תוארה קלינית לראשונה כבר ב-1845 על ידי Bennett, אך רק ב-1960 גילה Nowell בשני מטופלים עם אבחנה של CML כרומוזום מספר 22 קצר מהרגיל. כרומוזום פגום זה כונה כרומוזום פילדלפיה, שניתן למצאו בלמעלה מ-90% מהמאובחנים עם CML, והוא נוצר כתוצאה משחלוף (translocation) של חומר גנטי בין שני כרומוזומים, 9 ו-22. אמנם, פיסה שנשברה מכרומוזום 9 הידועה כ-ABL (ע”ש Abelson שגילה אותה) עברה לכרומוזום 22 שם התחברה לגן הידוע כ-BCR, וכך נוצר אונקוגן בן-כלאיים, המכונה BCR-ABL. בעקבות שחלוף גנים זה, מתקבל כרומוזום 22 מקוצר שהוא למעשה מוגדר ככרומוזום פילדלפיה, המכיל את האונקוגן המאוחה BCR-ABL, והאחרון מייצר למעשה את חלבון שמשקלו המולקולארי 210,000 והוא למעשה פועל כאנזים (טירוזין קינאזה TK). כפי שכבר צוין למעלה, אנזים זה משפעל את הקולטנים על פני ממברנת התאים אליהם נקשרים גורמי גדילה ובכך הוא מעודד את התרבותם הבלתי מרוסנת של תאים אלה, ההופכים לסרטניים.

הטיפולים ב-CML מגֻוונים ומכסים טווח רחב של אפשרויות, וצורות טיפול. לכאורה ריפוי מלא בחולים בשלבי מחלה מוקדמים ניתן להשיג על ידי השתלת מח-עצם אֲלוֹגֶנֶאית, מתורם בעל רמת תְאימוּת גבוהה של רקמותיו , בדרך כלל מבן משפחה מדרגה ראשונה. חסרונה של שיטה זו באחוז משמעותי של תמותה במושתלים בגיל מתקדם. כמו כן, כיוון שברוב המקרים התרומה נלקחת מתורמים זרים, בהיעדר בן משפחה מתאים, רמת ההישרדות יורדת. טיפול כימותרפי שכיח ביותר ב-CML הוא בהידרוקסיאוריאה הניתן בגלולות, שמביא להפחתה בספירת התאים הלבנים, מווסת היטב את גודל הטחול, ואף נסבל מבחינת תופעות הלוואי. טיפול אחרון זה עשוי להביא להפוגה המטולוגית, והוא מהווה טיפול ראשוני בחולים בהם טיפולים אחרים בלתי נסבלים. כימותרפיה אחרת ב-Busulfan, פחות יעילה מהטיפול ב-הידרוקסיאוריאה בעיקר בגין תופעות הלוואי הרעלניות והופעת לייפת (פיברוזיס) בריאות.
הטיפול היעיל ביותר, הן מבחינת הארכת תוחלת החיים בהשוואה לשתי התרופות הקודמות, בעידן שעד שנת 2001 והכנסת ה-Gleevec, היה זה של אינטרפרון אלפא. אך לעומת זאת, טיפול אחרון זה עלול לגרום לנזק לכבד, תופעות אוטו-אימוּניוֹת ואף נוירופסיכיאטריות בעקבות טיפול ממושך בחלק מהחולים.

מגבלות אלה של הטיפולים שהיו נהוגים עד שנת 2001, הם ביסוד ההתלהבות הרבה בה התקבלה Gleevec, בהיותה תרופה ממוקדת שפגיעתה אמורה אכן לפגוע רק בתאים הסרטניים. היא עושה זאת על ידי התקשרותה לחלבוןBCR-ABL , שהוא כאמור האנזים טירוזין-קינאזה, וקישור התרופה נעשה לאתר בו קושר האנזים האמור את המולקולה ATP, בעזרתה מתבצע זירחון (פוספורילציה) הקולטן על פני התאים הסרטניים. בהיעדר היכולת לזִרחוּן, האנזים TK מאבד למעשה את פעילותו, כל זאת ללא תופעות לוואי ניכרות. אך חלפו רק 3-4 שנים מאז הכנסת Gleevec לטיפול רחב, והתברר שדווקא הרחבת השימוש בתרופה זו הביא להופעת מקרי עמידוּת נרכשת (resistance) כתוצאה של מוטציות נקודתיות באותו אזור בו התרופה נקשרת לאנזים TK, וכיום ידוע כבר על 19 סוגי מוטציות כאלה. לכן, האישור מיוני 2006 של ה-FDA לטיפול ב-Dasatinib במבוגרים עם CML המגלים עמידות ל-Gleevec, מעורר עניין ותקווה רבים.

Dasatinib שונה במבנהו באופן מוחלט מ-Gleevec, גם הוא מעכב פעילות האנזים טירוזין קינאזה, אלא שנמצא שהוא פעיל פי-325 יותר מ-Gleevec, וכן שהוא פעיל ב-18 מתוך 19 המוטציות הידועות של טירוזין קינאזה שגרמו לאבדן יכולת ההתקשרות של Gleevec לאנזים האמור. מסתבר שדווקא בשל הזיקה המוחלשת של Dasatinib בהתקשרותו לאנזים טירוזין קינאזה, תרופה אחרונה זו, מגלה גמישות רבה יותר ואינה מושפעת או מעוכבת בקישורה לאנזים שעבר מוטציה זו או אחרת במבנהו.

הניסויים הקליניים המוקדמים להערכת פעילותו של Dasatinib נערכו ב-20 מדינות ובסך הכל ב-75 מרכזי בריאות, והטיפול ניתן משך 6 חודשים, ותוצאותיו בהחלט מרשימות. התרופה ניתנת כטבלית של 70 מיליגרם, הניתנת פעמיים מדי יום. טיפול זה השיג ב-90% מ-186 מטופלים עם CML תגובה המטולוגית מוחלטת (דהינו נִרמוּל ספירת הדם הלבנה שלהם), כאשר ב-45% הושגה תגובה ציטוגנית המוגדרת ככזו בה נמצא פחות מ-35% מתאים בדם ההיקפי ובמח העצם בהם ניתן לזהות כרומוזום פילדלפיה. למרות שצריך כמובן מעקב ארוך מ-6 חודשים כדי להעריך את השפעתו ארוכת הטווח של Dasatinib, אין ספק ששרידותם של 95% מהמטופלים בתרופה החדשה בתקופת 6 חודשים זו, מרשימה מאוד מבחינה קלינית ובהערכת הביניים הציטוגנטית. יתרה מכך, תוצאות ביניים (phase 2) של טיפול בחולים עם מחלה מתקדמת ב-Dasatinib, מראות ש-31% מבין 68 חולי CML בשלב הבלסטי של מחלתם, השיגו תגובה המטולוגית ניכרת, ו-29% מתוכם השיגו תגובה ציטוגנטית ניכרת.
מתוך 99 מחולי CML בשלב המחלה המואץ, 59% ו-31%, השיגו תגובה המטולוגית וציטוגנטית ניכרת, בהתאמה. התרופה נסבלת היטב מבחינת תופעות לוואי, ואלה כללו לעתים שלשולים, פריחה עורית, אצירת נוזלים, ועלייה זמנית בתפקודי-כבד.

חברת Novartis המפתחת המקורית של Gleevec, לא קפאה על שמריה, ולנוכח המוטציות המביאות לרכישת עמידות כנגד Gleevec, פיתחה לאחרונה את התרופה Nilotinib (או AMN107), שהיא נגזר מבני של Gleevec, והיא פעילה פי 20 עד פי-50 מתרופת האם. גם תרופה זו במבחנים קליניים מוקדמים נותנת אחוז תגובתיות מרשים הן מבחינה המטולוגית והן מהבחינה הציטוגנטית במטופלים עם CML בפאזות המחלה השונות. כמו לגבי הערכת הצלחתן או כישלונן של תרופות אנטי-סרטניות רבות בעבר, רק הזמן והניסיון המצטבר יקבעו אם אכן יש בהן בשורה, או שמא נצטרך להמתין עוד עד לבשורה הבאה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים