Dapagliflozin: תרופה חדשה ממתינה בפתח לקראת אישורה לטיפול בסוכרת type 2.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רבים מתייחסים לסוכרת type 2, כאל המחלה המאיימת ביותר של המאה הקרובה, שהרי התחלואה בה מתקרבת ל-5-6% מכלל האוכלוסייה. לכן אין להתפלא על כך, שתרופות רבות בעלות מנגנוני פעולה שונים ומגוונים נכנסו לשגרת הטיפול במחלה זו במהלך שני העשורים האחרונים, וחברות הפרמצבטיקה העוסקות בתחום זה מפגינות נחישות ופעלתנות רבה.

בימים אלה אנו מתבשרים על כך שתרופה חדשה לסוכרת type 2 פרי מאמץ משותף של שתי החברות המובילות Bristol-Myers Squibb ו-AstraZaneca, ושמה dapagliflozin, נמצאת כעת בשלב III של הניסויים הקליניים, לקראת הגשתה לאישור ה-FDA, וכן שתוצאות ניסויים אלה נראות מבטיחות.

תרופה חדשה זו פועלת באופן השונה בתכלית מדרך פעולתן של התרופות הוותיקות לטיפול בסוכרת type 2, בכך שהיא מגבירה את הפרשת הסוכר גלוקוזה דרך הכליות לשתן, ובכך מסייעת להפחתת רמתו בדם.

מעניין שכבר במאה ה-2 הרופא היווני הקדמון אַרתֵיאוּס מקפּדוֹקיה, לזכותו זוקפים את התיאור הראשון של מחלק צליאק, התייחס בכתביו למצב של מתן שתן מוגבר או polyuria, כאל מנגנון פיצוי של הגוף באנשים עם סוכרת, והוא הסיק מכך שמחלת הסוכרת נגרמת בבין השאר בגין כשל של הכליות. אך יחד עם זאת, תפקיד הכליות בסוכרת, לא זכה עד כה לתשומת לב בולטת, בכל הקשור לטיפולים תרופתיים בסוג סוכרת זה, בדור האחרון.

הכליות תורמת לשווי המשקל או האיזון של גלוקוזה ב-3 דרכים:

הן אחראיות ליצירה מחודשת של כ-15 עד 55 גרם גלוקוזה מדי יום (תהליך הידוע כגלוקונאוגנזה); הכליות מנצלות לצרכיהן כ-25-35 גרם גלוקוזה מדי יום, והן כמובן גם מסייעות בספיגה מחדש (re-absorption) של סוכר זה והחזרתו למחזור הדם.

באנשים בריאים בערך 180 גרם גלוקוזה עוברים סינון בכליות במשך 24 שעות, וכמעט כל הכמות הזאת מוחזרת לדם בתהליך ספיגה מחדש, על ידי חלבון הנמצא באבוביות המקורבות של הכליה (proximal tubuli) אשר תפקידו לסייע בהעברת הסוכרת דרך האבוביות והוא ידוע כ-SGLT2, או sodium-glucose transporter 2.

אם אמנם כך, הרי שתהליך הספיגה מחדש של גלוקוזה אמור היה לשמש יעד להפחתת רמת הסוכר בדם בחולי סוכרת, שכן שלב זה אינו תלוי כלל באי היכולת תאי β בלבלב לשחרר אינסולין, או בפיתוח מנגנוני עמידות לאינסולין בחולי סוכרת, כאשר שני מחדלים אלה הם מרכזיים בהופעת סוכרת type 2.

מחקרים קליניים במטופלים הסובלים מתופעת גליקוזוּריה משפחתית, מחלה תורשתית בה יש הפרשה של כמויות גבוהות של גלוקוזה בשתן, הנוצרת על ידי מוטציה בגן SLC5A2 המקודד לחלבון הטרנספורטר SGLT2, הראו שלמרות הגליקוזוריה של 50 עד 100 גרם גלוקוזה בשתן מדי יום, מטופלים אלה הם אסימפטומטיים ללא כל תסמינים של איבוד אלקטרוליטים בשתן והם אינם סובלים מדלקות בדרכי השתן.

על בסיס ממצאים אלה, פיתחו בשנת 2000, משפחה של מעכבים של SGLT2, כאשר אחד מהם הוא מעכב לא ספציפי הידוע כ-phlorizin, שלאחרונה הוכיח עצמו בניסויים כבעל השפעה חיובית בחיות מעבדה עם סוכרת. יחד עם זאת, לא ניתן היה לטפל בבני אדם ב-phlorizin, שכן חומר זה נמצא מעכב גם את פעולת ה-co-transporter המשותף לנתרן ולגלוקוזה, ושיבוש פעולת האחרון עלולה להיות בעלת משמעויות חמורות.

אך הבשורה כנראה תגיע דווקא מ-dapagliflozin, שאף הוא מעכב של SGLT2, ונתונים על ההבטחה של תרופה זו מופיעים ביוני 2010 בכתב העת Lancet, מנתוני Bristol-Myers Squibb בניסויים קליניים בארה"ב, בריטניה וברזיל.

בניסוי נכללו 534 מאובחנים עם סוכרת type 2, שטיפול קודם במטפורמין במינון יומי של 1.5 גרם ומעלה, לא הצליח להביא אותם לרמות רצויות של המוגלובין A1C.

המשתתפים במדגם זה חולקו ל-4 קבוצות שוות שקבלו אחת ליום באופן פומי dapagliflozin במינון של 2.5, 5.0 או 10 מיליגרם, וכן קבוצת פלצבו.

במשך הניסוי המשיכו משתתפיו ליטול מטפורמין במינונים בהם השתמשו לפני תחילת הניסוי.

מקץ 24 שבועות נבדקו ערכי המוגלובין A1C, ונמצאו השינויים הבאים: בקבוצת הפלצבו נמדדה ירידה ממוצעת של 0.3% ברמת המוגלובין A1C, כאשר במטופלים בתרופה החדשה במינון של 2.5 מיליגרם חלה ירידה ממוצעת של 0.67% בהמוגלובין A1C, ירידה ממוצעת של 0.7% המטופלים בתרופה זו במינון של 5.0 מיליגרם, ואילו אלה שטופלו בטיפול המרבי של 10.0 מיליגרם, נרשמה ירידה של 0.84% ברמת המוגלובין A1C.

אחד המדדים החשובים של ניסויים קליניים לגבי כל תרופה בתחום הסוכרת, היא הסוגיה של הסכנה להיפוגליקמיה שעלולה להיגרם בגין הטיפול, אותה סוגיה קלאסית המוכרת מהטיפול הוותיק של הזרקת אינסולין.

הסתבר בניסוי המדובר, שהתופעה הלא רצויה של היפוגליקמיה הופיעה ב-2% עד 4% מהמטופלים כמובן ביחס ישר למינון של dapagliflozin, אך היפוגליקמיה הופיעה גם ב-3% ממטופלי פלצבו בניסוי זה, כך שניתן לומר בבטחה שהתרופה הנבחנת אינה מועדת לפורענות בנושא גרימת היפוגליקמיה.

מדד אחר אליו הוסבה תשומת לב בניסוי הקליני המקדמי הזה, היא האפשרות ש-dapagliflozin  גורם לדלקת בדרכי השתן. ידוע שגליקוזוריה או הפרשת יתר של הסוכר גלוקוזה מגבירה את הסיכון של מצבי דלקת בדרכי השתן התחתונות, שכן חיידקים ופטריות ומיקרואורגניזמים אחרים ניזונים ויודעים לפרק גלוקוזה באופן ביוכימי, ולנצלה למטרותיהם המטבוליות.

ממצאי הניסוי בסוגיה האחרונה היו כדלקמן: המינון תרופה של 2.5 מיליגרם נמצאו 11 מטופלים עם דלקות כאלה (11% מכלל המטופלים במינון זה), 18 מטופלים במינון של 5.0 מיליגרם עם דלקות כאלה (13%), ו-12 מטפלים במינון של 10.0 מיליגרם עם תופעת לוואי זו (9%). בקבוצת הפלצבו נמצאו 7 מטופלים עם דלקת בדרכי השתן המהווים 5% מקבוצת טיפול זו.

סך הכול הטיפול ב-dapagliflozin לא גרם לתופעות לוואי בלתי נסבלות שהיו עלולות להביא להפסקת השימוש בו: אם המטופלים בתרופה החדשה חוו תופעות כאלה בשיעור של 2-3% בשלושת המינונים שצוינו, הרי דווקא בקבוצת הפלצבו אחוז הנוטשים היה 4% בניסוי זה בגלל תופעות לוואי בלתי נסבלות.

בשום מטופל לא נגרם מוות בניסוי זה, כמו גם תת לחץ דם העלול לגרום לעילפון.

נתון מעניין ולא בלתי משמעותי נמצא במדידת משקל גופם של משתתפי הניסוי. אם בקבוצת הפלצבו נרשמה ירידה ממוצעת של 0.9 ק"ג מתחילת הניסוי עד לסיומו כעבור 24 שבועות, הרי שמטופלים ב-dapagliflozin נהנו במהלך 24 שבועות הטיפול מהפחתה ממוצעת במשקלם בשיעורים של 2.2 ק"ג, 3.0 ק"ג ו-2.9 ק"ג בהתאמה לשלושת מינוני הטיפול.

נראה אם כן שהשריית גליקוזוריה או הפרשת גלוקוזה מוגברת בשתן שהוא אמנם עיקרון הפעילות של dapagliflozin מסייעת בהפחתת המשקל, שהרי ידוע שכל גרם של גלוקוזה המופרש בשתן שווה ערך להפחתה של 4 קילו קלוריות במאזן האנרגטי של הגוף.

אמנם, הפרשת הסוכר בשתן מאוד משמעותית כתוצאה מטיפול ב-dapagliflozin, ואם טיפול בפלצבו הפחית אחרי 24 שבועות את רמת הסוכר המופרש בשתן ב-0.7 גרם לכל גרם קראטינין, הרי שהטיפולים בתרופה המוצעת, העלו בסוף הניסוי של הפרשת גלוקוזה בשתן ב-10.8, ב-32.2 וב-31.2 גרם סוכר לכל גרם קראטינין, בהתאמה לשלושת המינונים של הטיפול בתרופה, מן הנמוך לגבוה.

רק לסבר את העין, 1 גרם קראטינין היא הכמות הקראטינין המופרשת באופן נורמאלי ב-1 ליטר של שתן. אם אדם נורמאלי מפריש ביום כ-1.5 ליטר שתן הרי שהוא מפריש 1.5 גרם קראטינין, כלומר הטיפול ב-dapagliflozin יביא להפרשת כ-50 גרם סוכר בשתן מדי יום שהם שווי ערך ל-200 קילו-קלוריות, שהם כ-8% מכמות הקלוריות שאנו אמורים לקבל ביום מהמזון.

אחת המטרות העיקריות של הטיפול במקרי סוכרת type 2 היא להפחית את הסיכון של מחלה קרדיו-וסקולארית, הנגרמת על ידי שילוב של סוכרת, השמנת-יתר, רמת עודף של ליפידים, יתר-לחץ דם, ותפקוד לקוי של שכבת האנדותל של כלי הדם.

לכן כאשר בוחנים את סיכוייה של תרופה חדשה, הערך הריפויי שלה אינו יכול להיות מוגבל ליעילותה בהפחתת רק הסוכר גרידא, אלא בבחינה של השפעתה על פרופיל הסיכון הקרדיו-וסקולארי הכולל באלה עם סוכרת type 2.

אמנם הניסוי המצוטט כאן מוכיח שלתרופה המומלצת והנבחנת dapagliflozin, יש מספר השפעות חיוביות במדדי גוף חיוניים אחרים כערך מוסף: בעוד שהוספת פלצבו לאלה המטופלים במטפורמין הוסיף כתום 24 שבועות הניסוי רק 0.4% לרמת הכולסטרול "הטוב"-HDL, הרי שמינון של 2.5 מיליגרם dapagliflozin הוסיף לאחר 24 שבועות 1.8% לרמת HDL, ואילו במינונים הגבוהים יותר שתרופה, 5.0 ו-10.0 מיליגרם, עלתה בסוף הניסוי רמת HDL כולסטרול ב-3.3% ו-4.4%, בהתאמה. עליה בהחלט משמעותית.

גם בתחום הטריליצרידים יש ל-dapagliflozin לכאורה יתרון מסוים: בעוד שקבוצת מטופלי הפלצבו בניסוי המתואר הביאו בתום 24 השבועות לעליה ממוצעת של 2.1% ברמת טריגליצרידים בדם, הרי ש-3 מינוני התרופה, מן הנמוך אל הגבוה, הורידו בממוצע את רמת הטריגליצרידים בדם ב-2.4%, 6.2% ו-6.2%, בהתאמה.

גם כאן השפעה חיובית משמעותית. כמובן שמדדי לחץ הדם נבחנו אף הם בניסוי הקליני האמור והתוצאות כדלקמן: בעוד שבקבוצת הטיפול בפלצבו נרשמו בתום 24 שבועות הניסוי ירידות ממוצעות של 0.2 ו-0.1 מ"מ כספית בלחצי הדם הסיסטולי והדיאסטולי, הטיפול ב-dapagliflozin הוריד בממוצע את לחץ הדם סיסטולי בתום הניסוי ב-2.1, 4.3 ו-5.1 מ"מ כספית בשלושת מינוני הטיפול מהנמוך לגבוה, ואילו לחץ הדם הדיאסטולי פחת ב-1.8, 2.5 ו-1.8 מ"מ כספית, בהתאמה עם מינוני הטיפול. כלומר, תוצאות חיוביות גם בתחום החיוני מאוד של לחץ הדם.

מובן מאליו, שעדיין מדובר כאן בתוצאות ניסוי קליני רב מוסדי בהערכה מוקדמת של תרופה חדשה לסוכרת type 2, וכן יש לזכור שהמדגם היה של כ-500 איש ומשך המעקב עמד על 24 שבועות בלבד. בתחום הכול כך חשוב של סוכרת type 2, עם מאות מיליוני איש ברחבי העולם הלוקים בה, כל תרופה חדשה אמורה להיבחן בשבע עיניים לפני שתאושר לשימוש על ידי ה-FDA.

יש להניח שה-FDA ידרוש להגדיל את מדגם המטופלים בתרופה המוצעת ואף להאריך את תקופת המעקב: 24 שבועות או פחות ממחצית השנה הוא פרק זמן קצר יחסית במערב אחרי ההשפעות הטיפוליות של תרופה חדשה, ויהיו התוצאות המקדימות מבטיחות ככל שתהיינה.

יחד עם זאת ראוי לציין שדווקא משפחת התרופות המעכבות SGLT2 ומנגנון הפחתת הסוכר שלהן, בגישה של הגברת הפרשתו בשתן, היא גישה שונה ורעננה יותר בהשוואה לגישות שנוסו עד הנה. דווקא בעידן של תוצאות מאכזבות יחסית של גישות טיפוליות בניסויים קליניים בסוכרת type 2, הידועים כ-ACCORD ו-RECORD, הגעתה הפוטנציאלית של dapagliflozin לשוק המשתמשים תהווה אולי משב רוח חדש.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע