Dabigartan: התרופה הפומית החדשה למניעת קרישה הקרישה המהווה חלופה נאותה לקומאדין.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ב-19 באוקטובר 2010 אישר ה-FDA את נוגד הקרישה הפומי החדש dabigartan (שם מותג Pradaxa) תוצרת חברת Boehringer Ingelheim, שהוא מעכב ישיר של האנזים תרומבין, לשימוש למניעת שבץ מוחי באלה עם פרפור פרוזדורים.

למעשה, מאז הכנסת קומאדין כתרופה פומית לשימוש רחב באמצע שנות ה-50, dabigartan היא התרופה הפומית הראשונה האמורה להתווסף לקומאדין, כל אותן שנים. תוספת זו מתקבלת כמובן בברכה על ידי רופאים, משום שהיא נותנת בידם אמצעי נוסף למניעת קרישת דם דווקא באלה עם פרפור פרוזדורים, תופעה המציקה ליותר מ-2 מיליון אמריקנים, ואשר שכיחותה הולכת וגדלה בגלל 3 סיבות:

א. האוכלוסייה בעולם המערבי הולכת ומזדקנת, כאשר תוחלת החיים עולה בהדרגה ופרפור פרוזדורים מופיע כצפוי בגיל המתקדם יותר;

ב. הסיבה השנייה קשורה לשכיחות הגדֵלה של יתר לחץ-דם התורם אף הוא להתרחשות פרפור פרוזדורים;

ג. הסיבה השלישית קשורה להצלחת תרופות מתקדמות בימינו בטיפול באלה עם התקפי-לב, באופן שככל שגדל מספרם של השורדים התקף-לב, גדל מספרם של אלה שיגלו מאוחר יותר תסמינים של אי-ספיקת לב, שהיא כשלעצמה גורם לפרפור פרוזדורים. 

האישור של תרופה פומית חדשה למניעת שבץ מוחי מפרפור פרוזדורים, אינה חשובה רק משום שמספר המטופלים הרלבנטיים הולך וגדל, אלא בעיקר כיוון שאחוז ניכר (יש המעריכים 30-50%) מבין אלה עם פרפור פרוזדורים, אינם מטופלים כיום למניעת שבץ בקומאדין, הנחשב לטיפול המובהק ביותר במקרים אלה, בעיקר מסיבות של נוחות! יש תחושה וסטיגמה, ששותפים לה מטופלים אך גם רופאים, שקומאדין "אינו נוח יחסית לשימוש", זאת כיוון שהטיפול בקומאדין מחייב ניטור באופן סדיר על ידי ביצוע הבדיקה המוכרת כ-INR, שתפקידה לתת הערכה אובייקטיבית לגבי יעילות עיכוב הקרישה על ידי קומאדין.

תרופה זו מעכבת את האנזים המסייע לסינתזה של הצורות הפעילות של ארבעת גורמי הקרישה II, VII, IX ו-X, הפועלים בנוכחות יוני סידן. עיכוב האנזים על ידי קומאדין מתבצע בכך שתרופה זו מונעת את הניצול של ויטמין K, החיוני לפעולת אותו אנזים, וכך הוא מקטין את רמתם של ארבעת פקטורי הקרישה האמורים.

"הסיבוך" כביכול בכל הקשור לטיפול בקומאדין, נובע מיחסי הגומלין בין התרופה לבין רמת ויטמין K בגופו של המטופל.

ויטמין מסיס שומן זה, מגיע אלינו מהמזון בעיקר מירקות ירוקים, תפוחי אדמה, סויה, תה ירוק, מוצרי חלב, ביצים, פטריות ובשר, אך הוא מיוחד בכך שרובו המכריע של ויטמין K מגיע דווקא מחיידקי מעי מסוימים המסוגלים לסנתז ויטמין K, ולא מהמזון.

מנגנון פעולת קומאדין נובע מכך שמינון הקומאדין תלוי בכמות ויטמין K בגוף, באופן שאם יש יותר ויטמין K נזדקק ליותר קומדין לעכבו, ולהיפך.

שינויים חדים בכמות הויטמין K הנכנס לגוף עלולים לשנות את האיזון של פעילות קומאדין. אם לדוגמה חל שינוי בהרגלי התזונה מבחינת מוצרי מזון עתירים ויטמין K, יש לנטר מחדש את מינון הקומאדין הדרוש לטיפול הולם.

יכולה להיות שונות רבה במינון של קומאדין הנדרש להשגת ה- INR הרצוי.

יש שישיגו את יעד INR הרצוי במינון נמוך מאד של קומאדין ויש שיזדקקו לכמויות גדולות של קומאדין כדי להגיע לאותו יעד. הסיבה לכך היא גנטית, ונובעת משוֹנוּת בגן האחראי על ייצור האנזים המשתתף בייצור גורמי הקרישה, אותו אנזים הזקוק לוויטמין K ואשר אותו מעכב הקומדין.

ידוע שמטופלים בהם יש ואריאנטים של 2 גנים, CYP2C9 ו-VKORC1, דורשים מינונים נמוכים יותר של קומאדין מאשר רוב האוכלוסייה כדי להשיג את אותה השפעה מבוקשת של התרופה, ואלה גם המטופלים העלולים לסבול מסיבוכי הטיפול כיוון שהם בדרך כלל מקבלים מינון הגבוה מהנדרש אצלם.

 CYP2C9הוא אנזים בציטוכרוםP540 בכבד האחראי לפרוק של קומאדין, ו-VKORC1 הוא האנזים המחזר ויטמין K לצורתו הפעילה, באופן שהחלשת פעילות שני אנזימים אלה, מחייבת מינון נמוך יותר של קומאדין.

להשגת השפעה אופטימאלית של התרופה יש לנטר (לבדוק) את קרישת הדם באמצעות בדיקת זמן פרוטרומבין Prothrombin Time, המכונה (בקיצור) בדיקת P.T., ואף תרופות אחדות עלולות להשפיע על יעילות הטיפול בקומאדין. לכן מוכרת היטב בקרב צורכי קומאדין הטרחה שבצורך לבצע לעתים תכופות את בדיקת ה-.P.T, לפחות בתחילת הטיפול עד שמגיעים למינון ההולם, ויחד עם זאת מדי פעם עלולים להתרחש מצבים של מינון יתר של קומאדין העלול לגרום שטפי-דם מסוכנים, או מינון חסר שלא ימנע את הקרישה הלא רצויה.   

לכן, מאז מחצית המאה ה-20 הקדישו חברות התרופות למאמץ ומחקר כדי לפתח תרופה פומית חלופית לקומאדין, כאשר הניסויים הראשונים כבר בשנות ה-60 היו לפתח מעכב פומי של פעילות האנזים תרומבין הידוע גם כגורם קרישה II (factor 2).

תרומבין הוא למעשה אנזים דמוי-טריפסין ממשפחת ה- serine פרוטאזות, שתפקידיו רבים בשרשרת הריאקציות המובילה ליצירת קריש דם.

בעיקר חשיבותו בכך שהוא מבקע את החלבון המסיס פיברינוגן והופך אותו לחלבון הבלתי מסיס פיברין החיוני לקרישה. אמנם חברת AsdtraZeneca פיתחה את תרופת החלוץ בכיוון זה, ומדובר במעכב התרומבין Ximelagartan שנודע בשם המותג Evanta. תרופה זו אושרה באירופה כטיפול למניעת אירועים קרישתיים-תסחיפיים בוורידים ( (VTEהנגרמים בעיקר לאחר ניתוחים אורתופדיים, אך היא הוסרה מעל המדפים בפברואר 2006 כיוון שהיא נכרכה בסיכון מוגבר של נזק רעלני לכבד.

אך בלי כל קשר לעובדה ש-Evanta נאלצה לרדת מהמדפים בגלל תופעות לוואי שלה, מעניין לעקוב אחרי הגישה של יצרני תרופה זו, בחיפושם אחר דרך יעילה בה התרופה הנלקחת באופן פומי, תשרוד את החומציות של הקיבה, ואת שפע האנזימים במערכת העיכול, ותצליח להגיע בשלמותה למעי הדק, להיספג בו ולהגיע לדם כדי לפעול בו ביעילות.

החוקרים השוודים מהמרכז הידוע באוּפּסָלָה, נטלו את החומר הפעיל melagartan, שהיה יותר מדי הידרופילי באופיו מכדי שיוכל להיספג במעי, וחיברו לו שני שיירים המגנים עליו, ליצירת המולקולה ximelagartan, וזו מולקולה שכן הייתה מסוגלת להיספג במעי הדק.

לאחר חדירת המולקולה המוגנת לדם, חל פרוק והסרה של שני השיירים שהוספו ל-melagartan, ונחשפה המולקולה האחרונה  שפעילותה מעכבת פעילות תרומבין.

מתברר שאותה טקטיקה נוסתה גם עם התרופה החדשה dabigartan, שגם לה הוצמדו שני שיירים כימיים המגנים עליה, ורק אחרי ששני שיירים אלה נשמטים ממנה בדם, נחשפת המולקולה הפעילה כמעכב תרומבין.    

התקווה וקבלת הפנים האוהדת ל-dabigartan, היא מהסיבה שהוזכרה, שזו הפעם הראשונה יש תרופה פומית שגם אם נוטלים אותה במינונים גבוהים מדי, היא אינה מסוכנת כקומאדין, בגרימת דימום תוך מוחי, או באברים חיוניים אחרים באופן מסכן חיים. אך לא כל המטופלים אמורים להיות מטופלים בתרופה החדשה, והיא שמורה יותר לאלה שהיו מטופלים בעבר בקומאדין והיו להם בעיות לייצב את ה-INR, ויתרונה כמובן בכך שאין צורך לנטר אותה בבדיקות P.T. כמו שנהוג בצריכת קומאדין. התרופה החדשה יוצרה במכון אופסלה היוקרתי, שחוקריו עמדו בראש ניסוי קליני הידוע כ-RE-LY66.2, בו השתתפו 18,113 מטופלים, שתוצאותיו התפרסמו ב-2010 ב-Lancet.

כבר בשנות ה- 80 התגלה שמשפחת חומרים כימיים בעלי גרעין של-benzamidine במבנה שלהם, הם בעלי תכונות של מעכבים יעילים של אנזימים פרוטאוליטיים כמו תרומבין וכן טריפסין. אך רק לאחר שהוסיפו לחומר המוצא שתי שרשראות צידיות הידרופוביות, התקבלה התרופה שניתן לקחתה באופן פומי, והיא בעלת יכולת הישרדות בקיבה וספיגה טובה במעי.

ניסוי משנת 2004 הראה פרופיל בטיחותי טוב של dabigartan בטווחי מינון של 12.5 עד 300 מיליגרם, פעמיים ביום. ניסוי זה השווה dabigratan ל- enoxaparin שהוא התכשיר הנודע clexane, או תכשיר הפארין בעל משקל מוליקולרי קטן.

ממצאי ניסוי זה הראו שיש ל- dabigartan יעילות גבוהה יותר במניעה פקקת במטופלים לאחר ניתוחים אורתופדיים, אך מינונים גבוהה מ- 300 מיליגרם כבר הראו נטייה למצבי דמם.

בניסוי שלב III של מחקר זה נמצא ש- dabigartan במינון של 150-220 מיליגרם פעם אחת ביום, נתן אפקט דומה במניעת פקקת לזה של clexane במינון סטנדרטי של 40 מיליגרם בהזרקה תת-עורית אחת ליום. ניסוי זה משנת 2004 הראה שיעילות dabigartan אינה מושפעת ממזון, אך היא יורדת באלה הנוטלים תרופות למניעת צהבת ממשפחת מעכבי משאבת המימן, או בנטילת verapamil או amiodarone  (פרוקור).

בתאריך 18 במרס 2008 קבלה התרופה dabigartan אישור שימוש מסוכנות הרפואה האירופית  EMA למניעת אירועים של VTE. גם שרותי הבריאות הלאומיים של בריטניה  (NHS) אשרו שימוש ב- dabigartan למניעת קרישי-דם במנותחים להחלפת מפרקי ברך או ירך, ובבריטניה מתנהל כעת הליך להכנסת dabigartan לשימוש נרחב במקום קומאדין, בעיקר בשל הצורך בבדיקות P.T. עם האחרון, וכן במקום הפארין קטן-מולקולרי שניתן בהזרקה תוך ורידית או תת-עורית.

יש לציין יחד עם זאת שעלות הטיפול היומי ב- dabigartan  היא 5.6 דולר, שהיא פי-10 יותר יקרה מטיפול בקומאדין.

גם בקנדה ניתן ביוני 2008 אישור ל- dabigartan לטיפול במניעת קרישיות יתר במנותחים אורתופדיים, ובאוקטובר 2010 אושרה שם התרופה לאלה עם פרפור פרוזדורים. יש אגב לציין שהאישור של ה-FDA מאותו תאריך מוגבל לאלה עם פרפור פרוזדורים ללא מחלת מסתמי-לב.

אם נחזור לניסוי RE-LY, המשתתפים בו חולקו באופן אקראי לשלושה חלקים: 1) מטופלים בקומאדין; 2) מטופלים ב- dabigartan במינון דו יומי של 110 מיליגרם ; 3) מטופלים ב- dabigartan במינון דו-יומי של 150 מיליגרם.

נמצא שהטיפול ב- 150מיליגרם היה היעיל ביותר במניעת שבץ מוחי או תסחיפי קרישים.

טיפול ב- dabigartan במינון 110 מיליגרם גרם לפחות אירועי דימום מאשר קומאדין, ואילו טיפול בתרופה במינון 150 מיליגרם הראה תוצאה דומה של אירועי דימומים בדומה לקומאדין.

ניסוי קליני אחר שנקרא RE-COVER כלל 2,539 משתתפים, והוא היה אקראי, כפול סמיות, והוא הראה יעילות דומה לזו של קומאדין בטיפול למניעת VTE, עם שיעור דומה של אירועי דימום חמורים, ושיעור קטן יותר של אירועי דימום כלשהם (חמורים וקלים).

היתרון הבולט של dabigartan בניסויים אלה כמובן הוא בכך שהמטופלים בתרופה זו לא נזקקו לניטור על ידי בדיקות תפקודי קרישה כנהוג עם קומאדין.

שני ניסויים אלה הצביעו על כך שהיתרון של dabigartan על קומאדין היה בולט במיוחד במטופלים שהיו להם קשיים לייצב את ערך ה- INR הרצוי בטיפול עם קומאדין. אך בעיקר בלט מניסויים אלה היתרון של התרופה החדשה בכל הקשור לאירועי דימום תוך-מוחיים, בלי קשר לקושי להגיע ל- INR יציב בטיפול בקומאדין.

נראה שהפעילות המחקרית של חברות פרמצבטיות שונות בכיוון דומה של הכנסת תרופות פומיות חדשות לשוק התכשירים נוגדי הקרישה, נמצאת כעת בשיאה.

ממש בימים אלה של סוף 2010 נמצא בעיצומו (phase III) ניסוי ROCKET-AF בו בוחנת חברת Bayer את התכשיר rivaroxaban במשותף עם חברת Johnson & Johnson תכשיר זה שהוא מעכב פומי של גורם קרישה Xa כבר משווק באירופה ובקנדה למניעת VTE במטופלים שעברו ניתוחים אורתופדיים להחלפה מלאה של מפרקי הירך או הברך.

במקביל הגיע ל-phase III  הניסוי ARISTOTLE, לו אחראיות חברות הענק Pfizer ו- Bristol-Myers Squibb לבחינת יעילותו של תכשיר פומי אחר, apixaban, המונע אף הוא את גורם הקרישה Xa.

שני תכשירים חדשים אלה מושווים לקומאדין בהקשר של מניעת שבץ מוחי באלה עם פרפור פרוזדורים. גם חברת התרופות היפאנית Daiichi-Sankyo בוחנת בימים אלה את התכשיר Edoxaban, אך ניסויים קליניים עם תכשיר זה יבשילו רק בשנת 2014, ונראה אם כך שהאופק מלא בתרופות חדשות שאמורות להיות נבחנות ובחלקן אף מאושרות למניעת קרישה, לשימוש בשנים הקרובות, כאשר כולן תרופות פומיות שאינן מחייבות ניטור קפדני כזה לו הורגלנו עם קומאדין.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע