Bortezomib – תרופה חדשה ומבטיחה, המייצגת גישה חדשנית ומעוררת תקווה בטיפול בחולי סרטן

Bortezomib – תרופה חדשה ומבטיחה, המייצגת גישה חדשנית ומעוררת תקווה בטיפול בחולי סרטן

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

Leroy Hood, ביולוג אמריקאי ידוע וחתן פרס נובל ברפואה, התבטא פעם: "שנים רבות אנו לומדים וחוקרים את סוד החיים, אך רק כאשר נבין באופן מוחלט כיצד מתפתחת מחלת הסרטן, וחשוב מכך, נדע למנוע אותה או לרפא אותה, רק אז נוכל להשתבח שאנו באמת מבינים את התהליכים הבסיסיים של החיים". אמנם כך. רבים המודלים שהוצעו במרוצת המאה ה-20 להבנת התהליך הסרטני, ועוד רבות מהם מאות התרופות שצצו והופיעו מדי פעם והפיחו תקווה מחודשת על "טיפול יעיל בסרטן עם השפעות לוואי מעטות", עד להופעת התרופה הבאה…המבטיחה, וחוזר חלילה. המאמץ הסיזיפי הזה להגיע לתרופה יעילה ובעלת טווח פעילות רחב בסוגי סרטן שונים, מייגע עד כדי כך שכל אימת שמכריזים על אישורה לשימוש של תרופה חדשה ומבטיחה לטיפול בסרטן, היא מתקבלת ברגשות מעורבים של Déja vu.

אך Bortezomib, התרופה האחרונה בסדרת התרופות "המבטיחות" האלה שאושרה במאי 2003 על ידי ה-FDA לטיפול במיאלומה נפוצה (multiple myeloma), מעוררת בכל זאת סקרנות והתרגשות יוצאי דופן בקרב האונקולוגים. תרופה זו מגלמת בתוכה גישה מרתקת של יצירת תרופה המכוונת באופן מיוחד כנגד אחד המרכיבים המעניינים ביותר בתא, הידוע כפּרוֹטֶאָזוֹם (proteasome). תולים בה תקוות של ממש, אם לשפוט ממהירות השיא בה אושרה תרופה זו לשימוש, 4 חודשים בלבד מזמן הגשתה לטיפול בוועדות ה-FDA, כאשר הזמן הממוצע הנדרש לאישור כזה מגיע אף ל-2 עד 3 שנים.

מה ששכנע באופן כה דרמטי את אנשי רשות המזון והתרופות האמריקנית, היו הממצאים המרשימים של הצלחת טיפולים בחולי מיאלומה נפוצה כפי שיתואר להלן. מחלה זו היא למעשה ממאירות של לימפוציטים מסוג B המייצרים את הנוגדנים בגופנו. וכאשר תאי B אלה הופכים סרטניים, הם מתחילים לייצר כמויות אדירות של נוגדנים שניתן לגלותם בדם, ואף לשתן מסתננות השרשרות הקלות של נוגדנים אלה, והם גורמים לעתים לנזק קשה לכליות. אך עיקר הנזק בחולי מייאלומה נפוצה הוא בתהליך הממיס תאי עצם (אוֹסְטֶאוֹליזיס) גורם לנזק וקריסה של עמוד השדרה, ואף לפגיעה בעצם הגולגולת המלווה כאבים עזים. מייאלומה נפוצה היא סרטן הדם השני בשכיחותו לאחר non-Hodgkin`s lymphoma, והטיפול בה מתבסס בעיקר על גלוקו-קורטיקוסטרואידים כדוגמת Prednisone וחומרים ציטוטוקסיים מקבוצת החומרים ה-alkylating ובראשם melphalan. אך למרות שהטיפול המקובל הזה משפר את ההישרדות עד כדי 29% לאחר 5 שנים, המחלה נותרת בלתי ניתנת לריפוי מוחלט.

הבה ננסה להבין את ההיגיון מאחורי תכנון תרופה זו, ואת מנגנון פעולתה. בשנת 1995 הודיעה חברת הֶזְנֶק קטנה בבוסטון בשם ProScript על כך שהיא פיתחה תרופה בשם PS-341 הנותנת תוצאות מאוד מרשימות בפגיעה בתאי סרטן בניסויים בחיות, על ידי שהיא נקשרת וחוסמת בתאים אלה את פעולת הפּרוֹטֶאָזוֹם. הודעה מוקדמת זו התקבלה בספקנות מקיר-אל-קיר שהרי מרכיב תאי חשוב זה, הפרוטאזום, הוא אוניברסלי, ונמצא בכל סוגי התאים, ואם תנוטרל פעילותו, יביא הדבר לכאורה למותם של תאים סרטניים אך גם תאים בריאים, ובכך "ירפאו את הסרטן וימיתו את החולה".

אך מתוצאות ניסוייות מוצקות ומבטיחות לא ניתן להתעלם: חברת הזנק קטנה זו נרכשה על ידי חברת התרופות הגדולה אף היא מבוסטון, Millennium, ומכאן דברים החלו מתגלגלים במהירות.
ומהי הבשורה החדשנית של PS-341 שאף שינתה שמה ל-Borteziomib? תרופות אנטי-סרטניות עד כה תוכננו בדרך כלל כדי שתפעלנה כנגד יעד "סביר" בתא: ציספּלָטינוּם למשל, פוגעת בשכפול של חומצת הגרעין DNA, ולעומתה Taxol מכוונת כנגד מיקרוטוּבּולים, שהם מרכיבים מבניים בציטופלזמה של התאים הסרטניים. ואם ניקח תרופה מודרנית חשובה אחרת לטיפול בליאוקמיות שונות, Gleevec, היא פועלת לניטרולם של מסלולי האיתות של גורמי גדילה חיצוניים (growth factors) החיוניים לגירוי צמיחתם של תאים סרטניים. ונסתפק אולי בהזכרת גישה טיפולית מודרנית נוספת, השימוש ב-endostatin למשל, המיועד להפריע לתהליך של יצירת כלי דם קטנים המסייעים להזנה ולפריצה של תאי הסרטן ממקום הגידול הראשוני לרקמות רחוקות, תהליך הידוע כ-angiogenesis. כדי להבין את פעולת התרופה Bortezomib נבין קודם מהו הפרוטאזום עליו היא פועלת.

הפרוטאזום הוא חלקיק גלילי דמוי "חבית", המורכב ממספר אנזימים פרוטאוליטיים מפרקי-חלבון שמשקלם המוליקולרי הכולל הוא 2 מיליון, דהיינו מוליקולת ענק במושגים של חלבונים תאיים. וכיוון שהפרוטאזום מכיל אנזימים פרוטאוליטיים, הוא משמש מעין "מגרסה" אליה מגיעים חלבונים שהגיעו לסוף-דרכם, או בסיום תפקידם, או כתוצאה מ"הזדקנותם", ובפרוטאזום מתבצע הפרוק האנזימטי של חלבונים אלה. כל אחד מתאי גופנו שהוא כה זעיר בממדיו, מהווה עולם ומלואו כאשר אלפי חלבונים נוצרים בו למטרות שונות, אך בבוא העת מצויד התא במנגנון "השמדה ופינוי" של חלבונים עודפים שהרי עודף חלבונים עלול ל"התקהלות-יתר" שתפריע בפעולת התא, ואף תביא למותו.
וכיצד נעשה תהליך המיון וה"סימון" של חלבונים שנגזר עליהם להיות משוגרים לפרוטאזום לצורך פירוקם שם? כאן יש להזכיר את אחת התרומות הבולטות ביותר של מדענים ישראלים בתחום הביולוגיה מאז ומתמיד. היה זה אברהם הרשקו איש הטכניון בחיפה שחש כבר בתחילת שנות ה-70 שיש לתא מנגנון מדוייק לסימון חלבונים המיועדים להשמדה, ובשנת 1980 פרסם לראשונה עם תלמידו ששיתף איתו פעולה בהמשך, אהרון צ`יחנובר, על מערכת היוּבּיקְוִויטין (Ubiquitin). על פי מנגנון תאי אוניברסלי זה, חלבון שהתא מבקש להשמידו, עובר "סימון" (tagging) על ידי כך שמספר מולקולות ubiquitin נקשרות אליו, ובכך מזוהה חלבון זה על ידי הפרוטאזום כ"בר השמדה".

הבה ניקח לדוגמא את משפחת חלבונים הקרויים Cyclins הקשורים למחזור חי התא. אותם cyclins ממלאים את תפקידם אך בנקודת זמן מסוימת הם חייבים להיעלם כדי שהתא יוכל להיכנס למעגל שלבי החלוקה שלו, ופירוקם של אותם חלבונים אמנם מתבצע בתוך הפרוטאזום. Adams, כימאי בעל שם בתחום פיתוח תרופות, אמנם חשב על אותם חלבוני cyclins כשהוא פיתח לראשונה את תרופת האבטיפוס PS-341. תרופה זו נקשרת בפרוטאזום דווקא לגרעין המכיל את פעילות האנזים כימוטריפסין מפרק החלבונים, ובכך היא מנטרלת את האנזים הזה. רעיונו המקורי של Adams היה כדלקמן: תאים סרטניים הם בדרך כלל בעלי קצב מוגבר מאוד של חלוקות תאים המביא להתרבותם המהירה ויצירת גידולים. כלומר, בתאים סרטניים יש יצירה ופעילות מוגברות יחסית של cyclins, ואם נצליח להביא להצטברותם של האחרונים על ידי מניעת התפרקותם בפרוטאזום, יכול הדבר לגרום למנוע את חלוקותיהם של התאים הסרטניים, וימנע המשך יצירת הגידול.

מחשבתו של Adams הייתה בהחלט נכונה, אך בהמשך הסתבר שהתרופה האמורה PS-341 הרגה תאים סרטניים בדרכים עוד יותר מגוונות, והחשובה מכולם על ידי נטרול פעולתו של אחד מהגורמים החשובים ביותר בתא, המביא לחלוקתו והתרבותו, הידוע כגורם השיעתוק NF-κB או nuclear factor-κB. כיצד פועל גורם זה? בתאים נורמאליים מנוטרלת פעילותו של ה-NF-κB, כיוון שהוא נקשר בציטופלזמת התא על ידי חלבון מעכב שכינויו IκB, המונע את הגעתו של NF-κB לגרעין התא. לכן בתאים נורמאליים קצב החלוקה מדוד ואיטי יחסית שכן גורם המעודד חלוקת התא כמו NF-κB אינו משפיע על חומצת הגרעין. לעומת זאת בסוגי סרטן מסוימים, משתתף הפרוטאזום באופן מאוד פעיל ותורם להתנהגות ה"סרטנית" של התאים הסרטניים (במובן של עידוד חלוקת התאים והתרבותם הבלתי מרוסנת). ופעולת הפרוטאזום היא כפולה: א. הגורם NF-κB מורכב למעשה משתי תת-יחידות חלבוניות המוגדרות כ-p50 ו-p60. היחידה הפעילה p50 נוצרת מקוֹדְמָן (precursor) גדול יותר הידוע כ-p105, שאינו פעיל ביולוגית. כאשר p105 נכנס לפרוטאזום הוא נחתך שם באופן פרוטאוליטי ליצירת המרכיב החלבוני הפעיל p50, היוצא מהפרוטאזום ומתחבר בציטופלזמת התא הסרטני עם המרכיב החלבוני האחר p60, ליצירת המולקולה השלמה והפעילה של NF-κB. ב. מולקולת החלבון המעכב IκB מסומנת על ידי ubiquitin ומשוגרת לתוך מרגסת הפרוטאזום באותם תאים סרטניים, שם היא עוברת פרוק מלא, וממילא לא תהיה זמינה יותר לעיכוב NF-κB. כתוצאה משתי הפעילויות האחרונות של הפרוטאזום, גורם השיעתוק NF-κB יכול לחדור לתוך גרעין התא הסרטני, להיקשר לחומצת הגרעין DNA ולעודד לשיעתוק (transcription) של מספר חלבונים המעודדים התחלקות התא הסרטני, מעודדים יצירת כלי דם החיוניים להתפתחות הגידול הממאיר ומונעים את מותם המְתוּכְנָת של התאים הסרטניים (אפופטוזיס). מכל המתואר כאן מתברר שאם הייתה נמצאת דרך לעכב את שתי הפעילויות האחרונות המתבצעות בפרוטאזום של התאים הסרטניים, הייתה נמנעת פעולת השעתוק של הגורם NF-κB בתאים הסרטניים, ונמנע שגשוגם.

ואכן זו הייתה הנחת היסוד של Adams, אבי תרופת ה-Bortezomib, ואף יותר מכך: Adams סבר ובצדק, שאם יצליח לחסום את פעולת הפרוטאזום, העָקָה (stress) שתיגרם על ידי הצטברות חלבונים שנמנע פירוקם תהיה רב יותר בתאים סרטניים מאשר בתאים נורמאליים. עקה זו גורמת בתאים סרטניים לסדרת איתותים הרי-אסון, הגורמת למותם של תאים אלה. לעומתם, תאים נורמאליים מסוגלים לשאת את תגובת העקה לפחות למשך פרקי זמן קצרים. לכן מתוכנן הטיפול ב-Bortezomib לסירוגין, בממוצע שני טיפולים שבועיים, המאפשרים לתאים הבריאים להתאושש שעה שהנזק לתאי הסרטן בולט ביותר. אגב, אחת התכונות החשובות של תרופה זו היא בכך שהתקשרותה אל אתר פעילות הכימוטריפסין בפרוטאזום היא התקשרות זמנית, וכך גם השפעתה המעכבת את פעילות האנזים הפרוטאוליטי. כלומר היא אינה מסבה נזק בלתי הפיך בתאים נורמאליים, שכן הפרוטאזום מחדש פעילותו לאחר שמתפוגגת השפעת התרופה.

אך נראה שמעבר לכל השיקולים התיאורטיים וההבנה המדויקת של מנגנון הפעולה של Bortezomib ברמת הפרוטאזום, הרישוי המזורז לשימוש קליני בתרופה זו מתבסס על הממצאים המעודדים בשני ניסויים ראשוניים בשנתיים האחרונות. ניסוי SUMMIT כלל 202 חולי multiple meyloma בשלב מתקדם של המחלה שנכשלו בהם שני מחזורי טיפולים קודמים בטיפול הכימותרפי המקובל. התוצאות הראו תגובה חיובית לטיפול ב-Bortezomib ב-35% מהחולים, ואחוז הצלחה דומה נרשם בניסוי CREST המקביל ב-54 חולי מייאלומה נפוצה שנבחרו לטיפול החדשני לאחר החמרה (relapse) במהלך המחלה, ואי תגובה לטיפול הקונבנציונאלי.

תופעות הלוואי של Bortezomib קיימות כצפוי אם כי הן מתונות: בחילות ושלשולים, מיעוט תסיות דם (thrombocytopenia) וכן פגיעה תחושתית היקפית. היבט מבטיח נוסף הוא בכך ש-Bortezomib שניתן במשולב עם תרופות אחרות על ידי שהוא מגביר בחולים את הרגישות לטיפולים הכימותראפיים האחרים: ניסויים קליניים נוספים בהם טיפול ב-Bortezomib ניתן לפני הטיפול במלפלן, וינקריסטין או דאונומיצין בחולי מייאלומה נפוצה, כבר נותנים תוצאות מעודדות. לא פחות מ-40 ניסויים קליניים נערכים בעצם הימים האלה בחולים במחלות סרטניות שונות, וכן בתאים סרטניים בתרביות רקמה, בהם בוחנים את יעילות Bortezomib כתרופה בודדת או במשולב עם תרופות אחרות. זהו היקף ניסויים ללא תקדים, והוא מבטא את העניין והסקרנות הרבה שמעוררת תרופה זו.
מה שמרשים במיוחד הוא הספקטרום הרחב במיוחד של סוגי סרטן מסוגים שונים בהם נבחנת השפעת Bortezomib. מדובר בלאוקמיות שונות, סרטני מוח כגליומה, גידולים סולידיים בילדים, מלאנומה ממאירה בעור, סארקומות שונות, סרטן השחלות, סרטן השד, קרצינומה של הראש והצוואר, וסרטן הריאה (מסוג non-small-cell).

תהיה זו תמימות להאמין ש-Bortezomib היא אמנם תרופת הקסם (magic bullet) כתרופה אנטי-סרטנית. אך יש בה לבטא גישה חדשנית בכך שהיא פועלת ברמת הפרוטאזום, מבנה תאי שאנו לומדים להכיר לאחרונה, והוא עדיין ממשיך להפתיע אותנו. אך התגליות של השנים האחרונות על תהליכים ביולוגיים בתאים בכלל, ובתאים סרטניים בפרט, ודאי תקרבנה אותנו בשנים הבאות עוד יותר ליצירת תרופות יעילות למלחמה בתהליך הסרטני.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע