חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Berberine – אלקלואיד המופק מצמח סִינִי, מפחית רמות כולסטרול, במנגנון שונה מזה של סטאטינים

אהבתם? שתפו עם חבריכם

Berberine – אלקלואיד המופק מצמח סִינִי, מפחית רמות כולסטרול, במנגנון שונה מזה של סטאטינים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מאות בשנים היו העוסקים בצמחי-מרפא בסין משתמשים בתמציות הצמח הידוע כגרדית זהובה או Huanglian ובשמו האחר Coptis chinensis לטיפול נוגד-חיידקים במפגעים שונים החל מדיזנטריה, וכלה בהתקפי שלשול. אך מסתבר שכאשר מיצו מתמצית צמח זה אלקלואיד מסוג isoquinoline בשם berberine, נמצא שהוא בעל סגולה להוריד רמת כולסטרול-LDL בדם. בעשור האחרון היוו הסטאטינים ללא ספק, את משפחת התרופות הדומיננטית במלחמה ברמות מוגברות של כולסטרול בכלל, וכולסטרול-LDL בפרט. אלא שלמרות הפופולאריות הרבה של סטאטינים בין רופאים ומטופליהם, לא ניתן להתעלם מתופעות לוואי שעלולות לפגוע בכבד וברקמת השריר, עד כדי גרימת כאבים. הסטאטינים כידוע חוסמים את פעולת האנזים HMG – CoA reductase הפועל בתחילת רצף הריאקציות המובילות לסינטיזה של כולסטרול בתאי כבד, ואי-יצירת כולסטרול “מאותתת” לתאי הכבד לשפעל את השעתוק (transcription) של הגן LDLR.
גן זה בהיותו משופעל, מגדיל את הסינטיזה של הקולטן (receptor) על פני הממברנה של תאי הכבד, ועל ידי כך מתגברת קליטתם של מולקולות כולסטרול מן הדם הנקשרות אל קולטנים אלה על תאי הכבד, ומשם הם מופנמים אל תוך תאי הכבד, ו”מפצים” את האחרונים על הסינטיזה המופחתת של כולסטרול. החדרת מולקולות כולסטרול לתוך תאי הכבד, מביאה בדיעבד לירידה ברמת כולסטרול-LDL בדם.

בדצמבר 2004 התפרסם בכתב העת Nature Medicine, מאמר של Jiang מהמרכז הרפואי Mount Sinai בניו-יורק וכן קבוצת חוקרים מהמכון לביוטכנולוגיה רפואית בבייג`ין, שנראה על פניו כמבטיח ביותר. קבוצת חוקרים זו השתמשה בתאי כבד אדם שגדלו בתרבית תאים, והוסיפה לתאים אלה את החומר berberine, ומצאה שחומר זה השרה בתאים המטופלים עלייה בולטת בקולטנים ל-LDL. זהו ממצא חשוב שכן ככל שגדל מספר הקולטנים לכולסטרול-LDL “הרע”, כן תגדל ספיחת אותו סוג של כולסטרול מהדם, ותיקלט בתאי הכבד, וממילא רמת כולסטרול זה בדם-תקטן. בשלב הבא עברו החוקרים מבחינה של השפעת berberine על תאי כבד (הפאטומה) מבודדים מחוץ לגוף (מה שנהוג לכנות in-vitro), לניסויי חיה (in vivo).
לצורך זה השתמשו אוגרים (hamsters) והאכילו אותם במשך שבועיים במזון עתיר-שומן ועתיר-כולסטרול, מה שהעלה בדמן באופן מובהק את רמת כולסטרול, ומרכיב ה-LDL שלו. בנקודת זמן זו החלו מטפלים בחולדות ש”השמינו” באופן פומי ב-berberine משך 10 ימים, ונמצא שטיפול זה הפחית בדמן של החולדות את רמת כולסטרול-LDL ב-26% אם מינון התרופה היומי היה 50 מיליגרם לק”ג משקל גוף, ורמת כולסטרול-LDL פחתה ב-42% אם מינון התרופה היומי היה כפול, כל זאת כמובן בהשוואה לחולדות שטופלו בפלצבו. בתום הניסוי, הומתו 3 חולדות מכל קבוצת טיפול, והכבד שלהן נבחן לרמת ההתבטאות של החלבון המשמש קולטן ל-כולסטרול-LDL, והן לרמת mRNA הספציפי, כלומר אותו RNA-שליח על גביו נעשה התרגום ליצירת חלבון הקולטן הזה. נמצא אכן שבחולדות שטופלו במינון הגבוה של berberine, רמת ה-mRNA האמור עלתה פי-3.5 ואילו רמת חלבון הקולטן האמור בכבד עלתה פי-2.6, עלייה מרשימה ביותר.

בהמשך, ובמעבר טבעי מניסויי-חיה לניסויים אנושיים, בחנו Jiang וחבריו קבוצת 91 אנשים הסובלים מרמות מוגברות של כולסטרול, מתוכם 52 גברים ו-39 נשים, שטופלו משך 3 חודשים עם berberine במתן פומי של 0.5 גר` פעמיים ביום, בהשוואה לקבוצת מטופלי פלצבו. מינון זה של התרופה נסבל באופן מוחלט, והתוצאות הצביעו על ירידה ברמה הכללית של כולסטרול ב-18%, הפחתה ברמת כולסטרול-LDL בשיעור של 20%, וכן הפחתת רמת טריגליצרידים בדם ב-28%. כשניתחו את התוצאות בתת-קבוצה של 32 מטופלים, כאלה שלא נטלו כל תרופות או צמחי מרפא אחרים במהלך שלושת חודשי הניסוי, התוצאות היו אף יותר מרשימות: סך רמת הכולסטרול ירדה ב-29%, רמת כולסטרול-LDL פחתה ב-25% ואילו רמת טריגליצרידים קטנה ב-35%, ואף כאן בלי שהייתה ל-berberine כל השפעה על רמת כולסטרול-HDL.
נראה על פניו שהשפעת berberine במינון המסוים הזה אמנם נמוכה בעוצמת ההפחתה של רמת כולסטרול-LDL בהשוואה להפחתה המרבית עליה דווח בטיפול בסטאטינים, העומדת על 60%. יחד עם זאת יש לציין שמדובר בניסוי קליני ראשוני, שאף לא מיצה את מגוון אפשרויות הטיפול בריכוזי berberine הגבוהים מאלה שניתנו, בלי שנרשמה בהם כל תופעת לוואי. בנוסף, כיון ש-berberine מפחית את רמת כולסטרול-LDL במנגנון השונה מזה של הסטאטינים, ניתן לקחת בחשבון אפשרות של טיפול בעת ובעונה אחת של שני סוגי התרופות וקבלת השפעה מצטברת ליתר הפחתה ברמת הכולסטרול “הרע”.

אלא שמנגנון הפעולה של berberine היה מיוחד: השפעתו לא הייתה תלויה בריכוזים התוך-תאיים של כולסטרול, ובניגוד לסטאטינים, berberine לא גירה את שִעתוקו של הגן ל-LDLR. לעומת זאת, חומר זה הגדיל את יציבותה של מולקולת RNA-שליח של LDLR, או LDLR m-RNA, ובכך הגדיל את מספר המולקולות של הקולטן ל-LDL הנוצרות בתהליך התרגום (translation) ליצירתם. החוקרים בניו-יורק ובייג`ין הראו שהיציבות שמקנה הטיפול ב-berberine למולקולת ה-mRNA של LDLR, הייתה תלויה בנוכחות של רצף קצר של נוקלאוטידים במקטע 3’ ה”בלתי מתורגם” המכונה UTR על גבי ה-mRNA.
כן נמצא ש-berberine פועל על ידי שפעול של ERK, שהוא חלק של משפחת אנזימים הידועה כ-mitogen-activated protein kinases או MAPK. אנזימי קינאזה אלה שחשיבותם מתבררת ביתר-שאת לאחרונה, אחראים להמיר איתותים (signals) חוץ-תאיים של חומרים מגרים שונים כגון מיטוגנים, להתרחשות בגרעין התאים המובילה להתרבות התאים, להתמיינותם ואף למותם. וכך, ממש על קצה המזלג, ניתן לראות שהשפעתberberine על תאי הכבד אינה אקראית אלא נעשית בהשראה ושפעול של רצף אותות שמקורם ב-ERK, ואלה גורמים לחלבונים הנקשרים ל-mRNA להגיב עם אותו אזור 3’UTR הספציפי ב-RNA-שליח של LDLR, להביא לייצובה של המולקולה האחרונה ולהגביר יצירת החלבון המשמש כקולטן לכולסטרול-LDL.

מעניין להדגיש שחוקרים סיניים בעיקר אך גם קוריאנים, פרסמו בשלוש השנים האחרונות מספר מחקר המתייחסים לפעילויות שונות של berberine בהינתן חומר זה כתרופה. בניסויים בחולדות מסתבר שהחומר האחרון מפחית גם את רמת חומצות השומן החופשיות (FFA או free fatty acids) שהן מהגורמים החשובים בגרימת העמידות לאינסולין (insulin resistance) ובכך יש הורדה של גורם סיכון חשוב לסוכרת type 2. אכן נמצא בחולדות מטופלות ב-berberine שהפרשת האינסולין מהלבלב השתפרה, ורמת גלוקוזה בדם פחתה. עוד ממצא חשוב בחולדות המטופלות ב-berberine שנמדדה בהם עליה בכולסטרול-HDL “הטוב”, אם כי בניסויים שנעשו באנשים לא נמצאה כל השפעה של berberine על כולסטרול-HDL.
עוד ממצא חשוב בחולדות המטופלות, שפחתה בדמם רמת apo-B, הידוע גם כ-apolipoprotein B-100, הנחשב כגורם סיכון למחלות לב, אך לעומת זאת עלתה בדמם רמת apo-A1, שהוא המרכיב החלבוני העיקרי בכולסטרול-HDL “הטוב”, מה שמסביר עת העלייה ברמת האחרון בחולדות מטופלות ב-berberine. חומר צמחי זה נמצא גם בעל השפעה נוגדת-דלקת בכך שהוא מפחית את רמת PGE2 או פרוסטגלנדין E2, המוגבר בדרך כלל במצבי דלקת, וכזכור תרופות נוגדות האנזים COX-2, אמורות אף הן למנוע את סינטוזו של PGE2. מחקר שהתפרסם בשנת 2002 בכתב העת Vascular Pharmacology, מדגיש ש-berberine היא בעלת תכונות של מפחית לחץ-דם, בחלקו לפחות על ידי שהוא מעכב את האנזים ACE, או angiotensin converting enzyme, וכן על ידי שחרור מוגבר של החומר המופרש מתאי האנדותל של דופן כלי הדם, NO או חד תחמוצת הפחמן, הידוע כמרחיב כלי-דם.

נצטט עוד מחקר מעניין של קבוצת פיסיולוגים מאוניברסיטת הונג-קונג שהתפרסם בשנת 2001. הודגם שגם berberine וכן שני חומרים נגזרים שלו, tetrahydroberberine וכן 8-oxoberberine, יש להם השפעה חיובית במניעת הפרעת קצב הלב או אי-ספיקת לב. תכונות אחרונות אלה מיוחסות ליכולת של Berberine לחסום תעלות אשלגן, ולעומת זאת לעודד את שחלוף נתרן וסידן. נראה אם כן שאלקלואיד זה המופק מתמצית צמח הגדל בסין אמנם בעל מספר תכונות רפואיות מרשימות, ולא נותר אלא לעקוב אחר פריצתו, אם תהיה כזאת, לשוק התרופות התחרותי בתחום הפחתת כולסטרול בעיקר.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים